Как комитеты по этике и университеты подвели нас

Продолжение статьи. Начало по этой ссылке.

К настоящему времени, Вы, я надеюсь, разделяете моё мнение, что уклонение от публикаций результатов клинических испытаний неэтично, по той простой причине, что скрытые данные подвергают пациентов ненужному вреду, которого можно избежать. Но этические нарушения оказываются гораздо глубже простого вреда, причиняемого будущим пациентам.

Пациенты и общественность участвуют в клинических испытаниях и это обходится им недёшево: они подвергают себя трудностям и вмешательствам, потому что при клинических испытаниях почти всегда необходимы частые проверки, фиксирующие продвижение, больше анализов крови и больше экспертиз; но участники также подвергают себя большему риску или вероятности получения лечения низкого уровня. Люди участвуют в эксперименте из альтруизма, при неявном понимании, что следствия, полученные из их опыта, будут способствовать улучшению нашего знания о том, что работает и что не работает, и таким образом это поможет другим пациентам в будущем. Фактически, во многих испытаниях, пациентам определённо говорят, когда они подписывают договор об участии в эксперименте, что данные будут использоваться, чтобы принимать будущие решения. Если это не так, и данные можно утаить по прихоти исследователя или компании, то пациентам откровенно лгут. Это — очень дурные вести.

Так, каковы же формальные договорённости между пациентами, исследователями и спонсорами? В любом разумном мире мы ожидали бы универсальные контракты, ясно определяющие, что все исследователи обязаны публиковать свои результаты, и что спонсоры, имеющие огромную заинтересованность в положительных результатах, не должны обладать никаким правом контроля над данными. Но несмотря на всё, что мы знаем о систематически оказываемом влиянии на исследования, финансируемые промышленностью, — этого не происходит. Фактически, верно как раз противоположное: совершенно нормально для исследователей и академиков, проводящих финансируемые промышленностью экспертизы, подписать контракты, включающие оговорки, которые запрещают им публиковать, обсуждать или анализировать данные экспертиз, которые они провели, без разрешения инвестора. Это — настолько секретная и позорная ситуация, при которой, даже попытка зарегистрировать её публично может быть делом, чреватым последствиями, как мы вскоре увидим.

В 2006 году в JAMA была опубликована статья, описывающая, насколько распространена ситуация, когда исследователи, осуществляющие финансируемые промышленностью испытания, должны примиряться с подобными ограничениями в отношении их права публиковать результаты. В скандинавским Центре Кокрейна было проведено исследование, и в нём были рассмотрены все испытания, получившие одобрение на разработку в Копенгагене и Фредериксберге. (Если Вы задаетесь вопросом, почему были выбраны эти два города, то это был просто вопрос практичности и странной секретности, которая покрывает этот мир: исследователи безуспешно обращались за разрешением на проведение работы в других местах, и им было определённо отказано в доступе к данным в Великобритании). Эти испытания всецело спонсировались фармацевтической промышленностью (98%), и правила, регулирующие манипулирование результатами, раскрывают историю, которая развивается по теперь уже знакомой траектории между запугиванием и абсурдом.

В отношении шестнадцати из этих сорока четырех испытаний спонсирующие компании имели право наблюдать накопленные данные, и в ещё шестнадцати — они имели право остановить испытание в любое время, по любой причине. Это означает, что компания может видеть, идёт ли испытание вразрез с её установками, и может вмешаться во время развития исследования. Как мы увидим позже (преждевременная остановка, уничтожение протоколов), это искажает результаты испытания посредством ненужных и скрытых уклонов. Например, если Вы останавливаете испытание рано, потому что Вы заглянули в материалы, содержащие предварительные результаты, тогда Вы можете или преувеличить скромные преимущества, или похоронить ухудшающийся отрицательный результат. Знаменательно, что факт о том, что спонсирующие компании имеют возможность произвести уклонение, не был упомянут ни в одной из опубликованных академических статей, сообщающих о результатах этих испытаний, поэтому никто, читая литературу, не может знать, что эти исследования имели — уже по замыслу — такой важный изъян.

Даже если бы исследованию позволили закончиться, то данные могли бы быть всё-таки сокрыты. Имели место ограничения на права публикации в сорока из этих сорока четырех испытаний, и в половине из них, в контракте содержалось определённое заявление, что спонсор либо напрямую владеет данными (а как насчёт пациентов, Вы могли бы сказать?), либо вправе принять окончательное решение о публикации, либо и то, и другое. Ни одно из этих ограничений не было упомянуто ни в одной из опубликованных работ, и фактически, ни в одном из протоколов не было сказано, что у спонсора имелся полный доступ ко всем данным испытания, или право принятия окончательного решения относительно того, публиковать или нет результаты исследования.

Ещё одну минуту стоит подумать о том, что это означает. Результаты всех этих испытаний подвергались деформации, которая значительно исказила академическую литературу, потому что испытания, которые выказывали ранние признаки отрицательного результата (или испытания, которые реально привели к отрицательному результату) могут быть удалены из академических отчётов; но никто, читая материалы об испытаниях, возможно, не знал, что эта возможность цензуры существовала.

Работа, которую я только что описал, была опубликована в JAMA, одном из самых больших медицинских журналов в мире. Вскоре после этого, шокирующий рассказ о вмешательстве промышленных спонсоров появился в BMJ. Лиф, датская ассоциации фармацевтической промышленности, ответила на статью, объявляя в Журнале Датской Медицинской Ассоциации, что статья вызвала «потрясение и гнев из-за критики, которая не может быть признана». Потребовалось расследование учёными, хотя никто не мог сказать кем, или что. Тогда Лиф написала в Датский Комитет по Недобросовестности в Науке, обвиняя исследователей Кокрейна в неэтичном научном поведении. Мы не можем прочитать письмо, но исследователи Кокрейна говорят, что обвинения были чрезвычайно серьезны: они обвинялись в преднамеренном искажении данных — но неопределённо и без документов или доказательств, подтверждающих эти обвинения.

Тем не менее, исследование продолжалось в течение года, потому что в академии людям нравится делать вещи должным образом, и предполагать, что все жалобы направлены добросовестно. Питер Гоше, директор центра Кокрейна, сообщил BMJ, что только в третьем письме от Лиф, поступившем через десять месяцев после начала процесса, были представлены определённые утверждения, которые могли быть исследованы комитетом. Два месяца спустя обвинения были отклонены. Исследователи Кокрейна не допустили ни одной ошибки. Но прежде, чем они были очищены, Лиф отправила копии писем с утверждениями о научной неэтичности в больницу, где работали четверо из исследователей, и руководству этой больницы, а также послали подобные письма в Медицинскую Датскую Ассоциацию, Министерство здравоохранения, Министерство Науки и так далее. Гоше и его коллеги сказали, что они чувствовали себя «запуганными и обеспокоенными» поведением Лиф. Лиф продолжала настаивать, что исследователи были виновны неэтичном поведении даже после того, как исследование было закончено. Так что проводить исследования в этой области не легко: трудно получить финансирование и фармацевтическая промышленность будет давить на Вас психологически.

Даже при том, что проблема была широко признана, попытки решить её провалились. Международный Комитет Редакторов Медицинских Журналов, например, в 2001 настаивал на том, чтобы ведущий автор любого исследования, которое они публиковали, подписал бы документ, заявляя, что у исследователей есть полный доступ к данным и полный контроль над решением вопроса о публикации. Исследователи в Университете Дьюка, Северная Каролина, затем рассмотрели контракты между медицинскими школами и промышленными спонсорами, и обнаружили, что игнорирование этого указа было обычной практикой. Они рекомендовали стандартный текст контрактов между промышленностью и академией. Было ли это принято? Нет. Спонсоры продолжают управлять данными.

Половину десятилетия спустя Нью Инглэнд Джонел Ов Медсин занялось расследованием, касаемо этого вопроса. Руководителей всех 122 аккредитованных медицинских школ в США спросили об их контрактах (хочу пояснить, что это не было исследованием того, что они сделали; скорее, это было исследование того, что они были готовы сказать публично). Большинство ответили, что переговоры о заключении контракта о праве публиковать данные были «трудными». Вызывающие беспокойства 62% сказали, что они считают нормальным, если договоры о клиническом испытании между академиками и промышленным спонсором будут конфиденциальными. Это — серьёзная проблема, поскольку это означает, что любой, читая исследование не может знать, какой объём вмешательств был доступен спонсору, что является важным контекстом для человека, читающего и интерпретирующего исследование. Половина центров позволяла спонсору знакомиться с ходом научно-исследовательской работы, что является другой интересной скрытой проблемой в медицине, поскольку на этом этапе могут быть легко введены уклоны и акценты (с чем мы ознакомимся более подробно в Главе 6). Половина сказала, что это нормально, если в контракте запрещается исследователям делиться данными после того, как исследование было закончено и опубликовано, вновь препятствуя исследованиям. Четверть сказала, что было бы приемлемо для спонсора вставлять свой собственный статистический анализ в рукопись. Спрошенные о спорах, 17 процентов руководителей видели аргумент о том, кто имел контроль над данными в предыдущем году.

Иногда, споры о доступе к таким данным могут вызвать серьёзные проблемы на академических кафедрах, когда имеется расхождение во мнениях о том, что этично, а что — нет. Обри Блюмзон был старшим лектором в Шеффилдском университете, работающем над проектом, финансируемым кампанией Проктер & Гэмбл, задачей которого было исследование препарата от остеопороза, называемого райзендронат. Цель состояла в том, чтобы провести анализы крови и образцов мочи, исследуемых в более раннем испытании, которое возглавлял руководитель отдела Блюмзона, профессор Ричард Истелл. После подписания контрактов, P&G прислала некоторые «выдержки», краткие резюме результатов, с именем Блюмзона, как первого автора, и некоторые итоговые таблицы результатов. Это грандиозно, сказал Блюмзон, но я — исследователь, и я хотел бы видеть фактические исходные данные и проанализировать их лично. Компания отклонила это предложение, сказав, что это не согласуется с её намерениями. Блюмзон стоял на своем, и материалы остались неопубликованными. Затем, однако, Блюмзон увидел, что Истелл опубликовал другую статью с P&G, заявляя, что у всех исследователей:

«был полный доступ к данным исследования. Он пожаловался, зная, что это — не правда. Блюмзон был временно отстранен от работы в Шеффилдском университете, и ему было предложено „закрыть рот“ и 145 000£, и он был, в конечном счёте, вынужден уйти с работы».

Таким образом, контракты, которые разрешают компаниям и исследователям утаивать или контролировать данные, распространены, и это — дурные вести. Но не только потому. что они вводят докторов и пациентов в заблуждение в отношении действия какого-либо препарата. Они также нарушают другие жизненно важные условия контракта: соглашение между исследователями и пациентами, которые участвуют в их испытаниях.

Люди участвуют в испытаниях, полагая, что результаты этого исследования помогут улучшить лечение пациентов, таких, как они, в будущем. Это не только предположение: одно из немногих исследований, поставивших своей целью расспросить пациентов, почему они участвовали в испытании, обнаружило, что 90% участников полагали, что вносят «большой» или «умеренный» вклад в дело, полезное для общества, и 84 процента гордились тем, что делали этот вклад. Пациенты так думают не потому, что они — глупы или наивны, а потому, что это — то, что им говорят при оформлении письменных договоров, которые они подписывают прежде, чем участвовать в испытаниях. Но они ошибаются, потому что результаты испытаний часто оставляют неопубликованными, и утаиваются от докторов и пациентов. Поэтому эти подписанные письменные договоры вводят в заблуждение людей в отношении двух жизненно важных моментов. Во-первых, они не в состоянии говорить правду о том, что человек, проводящий экспертизу, или человека, платящий за это, может решить не публиковать результаты, в зависимости от того, каковы они будут в конце исследования. И хуже того, они также явно говорят неправду: исследователи говорят пациентам, что они участвуют, помогая открыть знание, которое будет использоваться, чтобы улучшить лучение в будущем, даже при том, что исследователи знают, что во многих случаях эти результаты никогда не будут опубликованы.

Есть только одно заключение, которое мы можем вывести из всего этого: письменные соглашения обычно лгут пациентам, участвующим в испытаниях. Это — экстраординарное положение дел, которое становится ещё более экстраординарным из-за масштабного бюрократизма, в который вовлеченные в испытание должны преодолевать, сталкиваясь с бесконечными секретными пунктами в документах, и обещая, что пациенты хорошо проинформированы о деталях их лечения. Несмотря на весь этот инструктивный театр, который препятствует проведению исследования, являясь обычной практикой (как мы увидим ниже), мы позволяем говорить пациентам прямую ложь о контроле над данными, и мы оказываемся не в состоянии решить одну из самых важных этических проблем всей медицины. Обман, заложенный в этих письменных соглашениях, представляется мне хорошей иллюстрации того, как разрушаются и устаревают основные регулирующие структуры медицины. Но это также, окончательно, оформляет серьёзную проблему для будущих исследований.

Мы отчаянно нуждаемся, чтобы пациенты продолжали верить в то, что они способствуют улучшению жизни всего общества, потому что вербовка участников для испытаний претерпевает кризис, и всё труднее и труднее становится убедить пациентов участвовать в экспертизе. В одном недавнем исследовании так и не удалось достичь первоначально установленной численности вербовки для одной трети всех испытаний, и больше, чем половине пришлось увеличить вознаграждение. Если станет известно, что испытания являются часто более рекламными, чем по-настоящему научными, вербовка станет ещё более трудной. Решение — не в сокрытии этой проблемы, а скорее, — в определении её.

Таким образом, университеты и комитеты по этике, возможно, подвели нас, но есть одна группа людей, которые, как мы надеемся, выйдут вперёд, приняв на себя лидерство в поиске недостающих данных об испытаниях. Это — медицинские и академические профессиональные организации, Королевские Колледжи Общей практики, Хирургии и Врачей, Генеральный Медицинский Совет, Британская Медицинская Ассоциация, организаций фармацевтов, отделения, представляющие каждую специализацию академии, физиологи дыхательной системы, фармакологи, Академия Медицинских наук и так далее.

У этих организаций есть возможность установить тенденцию академической и клинической медицины, своими нормами поведения, своими устремлениями и, в некоторых случаях, своими правилами, так как некоторые могут налагать санкции, и у всех имеется возможность исключать тех, кто не в состоянии соблюсти основные этические стандарты. Мы установили, я надеюсь, вне всякого сомнения, что уклонение от публикации результатов испытаний на людях — это нарушение этики проведения исследования, так как это вводит в заблуждение докторов и вредит пациентам во всем мире. Смогут ли эти организации использовать свои полномочия, подняться и объявить, громко и твёрдо, что эта практика должна быть прекращена, и что они примут меры?

Одна смогла: Факультет Фармацевтической Медицины, небольшая организация с 1400 участниками.

Что можно сделать?

Имеется несколько простых решений этой проблемы, которые попадают в три категории. Нельзя выдвинуть контраргументы против следующих предположений, насколько я знаю. Проблемой недостающих данных пренебрегали, благодаря укоренённой инертности, и нежелания старших академиков бросить вызов промышленности. Их нежелание действовать каждый день наносит вред пациентам.

Запрещение разглашать

Если не стыдно запрещать разглашать — если компании, и законодатели, и академики, и университетские факультеты, заключающие контракты, все полагают, что это является приемлемым — тогда всё можно утаить, спрятать от общественности, так что те, кто находится вне этой системы, должны решить, согласны ли они.

• 1. Пока нельзя уничтожить возможность запрещать разглашение, пациентам нужно сказать, когда их приглашают участвовать в испытании, что компания, спонсирующая испытания, имеет право скрыть результаты, если они ей не понравятся. Письменное соглашение также должно ясно объяснить, что сокрытие отрицательных результатах может ввести докторов и пациентов в заблуждение относительно эффективности лечения, изучаемого в данном исследовании, и поэтому подвергнуть из ненужному вреду. Участники испытания могут тогда решить сами, считают ли они эти контракты приемлемыми.
• 2. Везде, где спонсирующая компания имеет договорное право скрыть материалы исследования от публикации, даже если она не осуществляет это право, факт, что пункт неразглашения существовал, должен быть чётко обозначен: в академической газете; в протоколе испытания; и в публично доступном материале о регистрации испытания, который создаётся прежде, чем начинается испытание. Читатели результатов испытания могут тогда сами решить, верят ли они, что спонсор и исследовательская группа опубликовала все отрицательные результаты, и интерпретировать любые положительные результаты, о которых сообщается, в свете своего решения.
• 3. Все университетские контракты должны следовать тем же самым заготовленным форматам, и запрещать пункты о неразглашении. Не добившись этого, все университеты должны открыто объявить, какие контракты с пунктом о неразглашении они заключили, и опубликовать эти пункты онлайн для всех, чтобы все были осведомлены, что учреждение производит исследование, на которое систематически оказывают влияние, и соответственно оценивать любые результаты, полученные в ходе этих исследований.
• 4. В законодательстве пункты о неразглашении должны быть признаны незаконными, без возможности поправок. Если имел место спор об анализе или интерпретации данных между людьми, проводящими испытание, и людьми, платящими за это, это должно быть опубликовано в академической литературе, или на каком-либо другом общественном форуме. Не сохраняться в тайне.

Профессиональные организации

• 1. Все профессиональные организации должны принять ясную точку зрения на проблему неопубликованных данных испытания, открыто обозначить её, как нарушение этики исследований, и заявить, что это будет восприниматься, как любая другая форма серьезного нарушения, вводящего в заблуждение докторов и наносящего вред пациентам. Если они не будут так поступать, то это будет ложиться пятном на репутацию этих организаций и на их руководителей.
• 2. Весь научно-исследовательский персонал, вовлеченный в любые испытания на людях, должен как совместно, так и индивидуально нести ответственность за обеспечение полной побликации всех материалов исследования в течение одного года после завершения.
• 3. Все ответственные за уклонение от разглашения данных об испытании должны быть занесены в одну специальную базу данных, так, чтобы другие могли быть осведомлены о риске работы с ними, или о допущении их к пациентам для привлечения в исследования, в будущем.

Комитеты по этике

1. Нельзя разрешать проводить экспертизы на людях тем лицам, чья научно-исследовательская работа, за которую они ответственны, в настоящее время сопряжена с уклонением от публикации данных об испытании, спустя более, чем один год после завершения. Если у исследователя имеется список неопубликованных данных об испытании, комитет по этике должен быть уведомлен об этом, и это должно быть принято во внимание, как и в случае любого исследователя, виновного в нарушении этики исследований.

2. Никакое испытание не должно быть одобрено без твёрдой гарантии публикации в течение одного года после завершения.

Как инспекторы и журналы подвели нас

Итак, мы установили, что комитеты по этике, университеты и профессиональные организации медицинских исследователей оказались не в состоянии защитить пациентов от уклонения от публикации, хотя тот факт, что селективный отказ от публикация нежелательных данных — серьёзная проблема для медицины, — широко известен. Мы знаем, что это искажает и подрывает каждое решение, принимаемое исследователями, докторами и пациентами, и что это подвергает пациентов страданиям и смерти, которых можно было бы избежать. Это серьёзно не оспаривается, поэтому Вы могли бы разумно предположить, что правительства, инспекторы и медицинские журналы, должно быть, все попытались решить эту проблему.

Они попробовали и потерпели неудачу. Но то, что происходит хуже, чем просто несостоятельные попытки, — они неоднократно обеспечивали то, что мы могли бы расценить, как «фиктивные решения»: нам предъявлялись небольшие изменения в инструкциях и методах, о которых объявляли под громкие фанфары, но впоследствии или игнорировали их, или обходили. Это — ложные заверения докторам, академикам и общественности о том, что проблема решена. Далее последует история этих «фиктивных решений».

Реестры

Самое быстрое и самое простое предложенное решение состояло в том, чтобы сделать доступными для ознакомления реестры испытаний: если люди вынуждены публиковать протокол испытания полностью, прежде, чем они начнут работу, то у нас, по крайней мере, есть возможность возвратиться и проверить, был ли опубликованы результаты экспертизы, которую они провели. Это очень полезно по ряду причин. Протокол испытания описывает в технических деталях все, что исследователям предстоит сделать в ходе испытания: сколько пациентов они примут на работу, откуда они их примут, как они будут разделены, какое лечение будет получать каждая группа и какой результат будет установлен, если лечение пройдёт успешно. Благодаря этому, можно было бы использовать эту информацию, чтобы проверить, опубликованы ли результаты испытания, но также и не были ли искажены его методы по ходу проведения эксперимента, и не были ли результаты преувеличены (как описано в Главе 4).

Первая масштабная статья, призывающая к регистрации протоколов клинических испытаний, была опубликована в 1986, и это был прорыв. В 1990 Иэн Чалмерс (мы можем называть его сэром Иэном Чалмерсом, если Вам так больше нравится), опубликовал классическую работу под названием «Неполные Отчёты об Исследованиях — Нарушение Научной Этики», и он проследил прерывистую историю регистрации испытаний в Великобритании. В 1992, когда Кокрейн Коллэборэйшн начал обретать влияние, представители Ассоциации британской Фармацевтической промышленности (ABPI) попросили Чалмерса о встрече. После разъяснения сути работы Кокрейна и огромной важности подведения итогов всех результатов испытаний о каждом отдельном препарате, он объяснил им очень ясно, как укрывательство сведений о результатах вредит пациентам.

Представители промышленности были задеты, и вскоре они приняли меры. Майк Уоллас, главный исполнительный руководитель кампании Черинг и член делегации ABPI, согласился с Чалмерсом в том, что сокрытие данных с этической и с научной точки зрения непростительно, и сказал, что он намеревается сделать нечто конкретное, чтобы предотвратить уклонение от разглашения, если только промышленность будет защищена от принуждения в этом отношении в определённые менее благоприятные периоды. Уоллас выступил из шеренги своих коллег, и начал осуществлять регистрацию каждой экспертизы, проведенной его компанией с Кокрейном. Это действия не встретили поддержки со стороны его коллег, и они сделали ему выговор, в особенности те, которые представлял интересы других компаний.

Но вскоре кампания Глексо Велкам последовала его примеру, и в 1998 его руководитель, Ричард Сайкес, написал передовую статью в BMJ, под названием «Быть современной фармацевтической компанией — означает делать информацию доступной для других программ клинических испытаний». «Программ» — было решающим словом, потому что, как мы видели и как мы увидим более подробно позже, Ваши отдельные результаты индивидуальных исследований имеют смысл только в контексте всей работы, которая была проведена в отношении препарата.

Глексо Велкам установила регистрацию клинических испытаний, и Элизабет Уоджер, глава медицинской авторской группы компании, сплотила группу представителей всех отраслей промышленности, чтобы разработать этические руководящие принципы в отношении представления результатов исследований. ABPI, увидев, что индивидуальные кампании берут на себя инициативу, сочло это предзнаменованием: было принято решение рекомендовать политику Глексо Велкам всей промышленности, обнародовать эту инициативу на пресс-конференции, на которой Чалмерс сидел с той же стороны стола, что и представители промышленности. АстраЗенека, Авентис, MSD, Новартис, Роше, Черинг Хелскёэ и Вьюс начали регистрировать некоторые из своих испытаний — только из тех, в которые вовлечены британские пациенты, и ретроспективно — но наконец началось движение.

В то же самое время началось движение в Америке. Закон о Модернизации FDA 1997 года создал clinicaltrials.gov, реестр, который контролируется Американским Правительственным Национальным Институтом Здоровья. Этот законодательный акт требует, чтобы испытания были зарегистрированы, но только если они имеют отношение к намерению привести новый препарат на рынок, и даже более того, только если он связан с серьезной или опасной для жизни болезнью. В 1998 реестр был открыт, и веб-сайт clinicaltrials.gov вышел онлайн в 2000. В 2004 были расширены критерии входа.

Но вскоре все это начало разваливаться. Кампания Глексо Велкам слилась с СмитКлайн Бичем, чтобы стать ГлексоСмитКлайн (GSK), и вначале на старом реестре испытаний появилась новая лого эмблема. Иэн Чалмерс написал Жан-Полю Гарнье, руководителю новой компании, чтобы поблагодарить его за то, что он поддерживает эту ценную прозрачность: но никакого ответа не последовало. Веб-сайт регистрации был закрыт, и содержание было потеряно (хотя GSK была позже вынуждена открыть новый реестр, в качестве частичных действий по урегулированию конфликта с американским правительством, связанного с ущербом, нанесенным сокрытием данных по новым испытаниям лекарственных препаратов, всего только несколько лет спустя). Элизабет Уоджер, автор Руководства по Практике Публикации GSK для фармацевтических фирм, осталась без работы, поскольку ее отдел писем в компании был закрыт. Ее руководящие принципы были проигнорированы.

С того момента, когда эти реестры были впервые предложены и затем открыты, неявно предполагалось, что позора, вызванного созданием этого публичного списка и затем уклонением от публикации результатов исследования, будет достаточно, чтобы гарантировать, что люди будут поступать правильно. Но первая проблема для американского реестра, который можно было использовать универсально, состояла в том, что люди просто не использовали его. Инструкции требовали, чтобы был отправлено только очень узкий ассортимент испытаний, и никто больше не спешил объявлять о своих испытаниях, если они не входили в этот ассортимент.

В 2004 году Международный Комитет Редакторов Медицинских Журналов (ICMJE) — группа редакторов самых влиятельных журналов в мире — опубликовала программное заявление, объявляя, что ни один из них не будет публиковать результаты клинических испытаний после 2005, если они не были должным образом зарегистрированы прежде, чем они начались. Они сделали это, по существу, чтобы воздействовать на промышленность и исследователей: если испытание приведёт к положительному результату, то люди отчаянно захотят опубликовать его в самом престижном журнале, который они смогут найти. Хотя у них не было никакой юридической силы, у редакторов журнала действительно было то, чего компании и исследователи хотели больше всего: шанс публикации в журнале. Настаивая на предварительной регистрации, они делали то, что они могли, чтобы вынудить исследователей и промышленных спонсоров регистрировать все свои испытания. Все радовались: проблема была решена.

Если Вы решите, что странно — и возможно нереалистично — то, что установка этого решающего изъяна в информационной архитектуре промышленности стоимостью $600 миллиардов принадлежит неофициальному собранию нескольких академических редакторов, без законодательной власти, — то Вы будете правы. Хотя все вокруг начали говорить, что будто бы уклонение от публикации ушло в прошлое, в действительности — оно продолжало существовать так же, как и прежде, потому что редакторы журналов просто проигнорировали свои собственные угрозы и обещания. Позже мы увидим феноменальные финансовые стимулы редакторам для того, чтобы были опубликованы положительные промышленные работы, которые могут стоить миллионы долларов в перепечатке и в доходе от рекламы. Но сначала мы должны рассмотреть, что они фактически сделали после их торжественного обещания в 2005.

В 2008 году группа исследователей изучила каждое отдельное испытание, опубликованное в лучших десяти медицинских журналах, каждый из которых был членом ICMJE, после истечения крайнего срока для предварительной регистрации. Из 323 испытаний, опубликованных в течение 2008 года в этих влиятельных академических журналах, только половина была соответственно зарегистрирована (прежде, чем испытание началось, с мерой по основному результату, должным образом определенной), и регистрации испытания полностью отсутствовала у четверти. Редакторы ICMJE просто не сдержали свое слово.

Тем временем, в Европе произошли некоторые очень странные события. Под фанфары Европейская Служба Лекарств создала регистрацию испытаний под названием EudraCT. Законодательство ЕС потребовало, чтобы все испытания были зарегистрированы здесь, если в них вовлечены какие-либо пациенты из Европы, и многие компании скажут Вам, что они выполняют свои обязанности по прозрачности, соблюдая это. Но содержание этого реестра ЕС полностью засекречено. Я могу сказать Вам, что этот список содержит приблизительно 30 000 испытаний, так как этот показатель был обнародован, но это — буквально всё, что я знаю, и всё, что любой может знать. Несмотря на законодательство ЕС, требующее, чтобы общественности предоставили доступ к содержанию этого реестра, он остается закрытым. Это создает почти смехотворный парадокс: реестр клинических испытаний ЕС — инструмент прозрачности, сохраняемый полностью в тайне. С марта 2011, после тяжёлой критики в СМИ (от меня, во всяком случае), часть испытаний была обнародована через веб-сайт под названием EudraPharm. С лета 2012, хотя агентство теперь утверждает, что его реестр доступен для всех, всё ещё отсутствуют, по крайней мере, 10 000 испытаний, и поисковая система не работает должным образом. Это — одна из самых поразительных ситуаций, с которыми я когда-либо встречался, и никто, кроме ЕС, даже не расценивает это специфическое создание, как реестр испытаний: я, конечно, не расцениваю, и я сомневаюсь, что Вы расцениваете, и ICMJE, и Всемирная организация здравоохранения открыто заявили, что EudraCT — ничего не значащий реестр.

Но в США была проведена новая работа, и она казалась целесообразной. В 2007 была принята Поправка к закону FDA. Она — намного более тугая: она требует регистрации всех испытаний любого препарата или устройства, на любой стадии развития, кроме тестов «впервые на человеке», если они проходят в США, или предполагают наличие намерения ввести новый препарат на рынок. Это также налагает потрясающее новое требование: все результаты всех испытаний должны быть отправлены на сайт clinicaltrials.gov, в сокращенных сводных таблицах, в течение одного года после завершения, для любой экспертизе по любому поступившему на рынок препарату, который заканчивает после 2007.

Ещё раз, под фанфары, всё поверили, что проблема решена. Но это было не так, по двум очень важным причинам.

Во-первых, к сожалению, несмотря на бесспорные благие намерения, требование публикации всех испытаний, начинающихся «теперь», абсолютно ничего не даёт медицине сегодня. Нельзя представить себе клиники, нигде в мире, в которой медицина осуществлялась бы только на основе испытаний, которые закончились в течение последних трех лет, используя только препараты, которые поступили на рынок с 2008. Фактически, как раз верно обратное: огромное большинство использующихся в настоящее время препаратов поступило на рынок за последние десять, двадцать или тридцать лет, и одна из самых больших проблем фармацевтической промышленности сегодня состоит в том, чтобы создать препараты, которые были бы столь же инновационными, как и те, которые были созданы в период, называемый теперь «золотой эрой» фармацевтических исследований, когда были разработаны все наиболее широко используемые лекарства, для всех наиболее распространенных болезней. Возможно, они были «низко расположенными фруктами», сорванными с дерева исследований, но в любом случае, это — таблетки, которые мы используем.

И по сути, именно для этих препаратов — тех, которые мы фактически используем — мы нуждаемся в доказательства, полученных из испытаний, законченных в 2005 или 1995. Это — лекарства, которые мы прописываем абсолютно вслепую, введённые в заблуждение искажённой выборкой испытаний, избирательно опубликованных, с нежелательными данными, похороненными в безопасных подземных архивах данных, где-нибудь на холмах (как мне рассказали) Чешира.

Но есть вторая, более тревожащая причина, почему эти инструкции следует принимать с щепоткой соли: они повсеместно игнорируются. Исследование, опубликованное в январе 2012, рассмотрело первый слой испытаний, подвергающихся принудительному разглашению, и обнаружило, что только в каждом пятом было исполнено обязательство отправить результаты.

Возможно, это и не удивительно: штраф за несоблюдение правил составляет 10 000$ в день, и эта цифра кажется захватывающей, пока Вы не поймёте, что это — только $3,5 миллиона в год, и это — пустяк для препарата, приносящего $4 миллиарда в год. И более того, этот штраф никогда не налагался, никогда за всю историю законодательства.

В общем, вот поэтому я расцениваю заявление ICMJE, FDA и ЕС, что эта проблема решена, как «фиктивное решение». Фактически, они усугубили ситуацию: они объявили ложное заверение, что проблема — решена, ложное заверение, что все трудности — в прошлом, и они принудили нас «отвести взгляд от мяча». И теперь на протяжении половины десятилетия люди в медицине и в академии говорят об уклонении от публикации, как будто это — вчерашняя проблема, обнаруженная в 1990-ых и в начале 2000-ых, и быстро решённая.

Но проблема недостающих данных не решена, и скоро мы ясно увидим, насколько бесстыдными могут быть некоторые компании и инспекторы в настоящее время.

Что может быть сделано?

ICMJE должен сдержать свои обещания, ЕС должен быть менее смехотворным, и закон 2007 года о поправке FDA должен быть проведён в жизнь «мускульным усилием». Но предстоит ещё столкнуться со многими разочарованиями, поэтому я представлю свой план действий по недостающим данным позже в этой главе.

Кровь из камня: попытка получить данные от инспекторов

Итак, мы установили, что доктора и пациенты были обмануты широким спектром различных людей и организаций, от которых мы, возможно, ожидали активных действий и решения проблемы недостающих данных, так как эта проблема наносит серьёзный вред пациентам во всём мире. Мы видели, что правительства не предпринимают мер против тех, кто не публикует свои результаты, хотя притворяются, что принимают эти меры; и также они не предпринимают никаких мер против тех, кто не в состоянии зарегистрировать свои испытания. Мы видели, что редакторы медицинских журналов продолжают публиковать результаты незарегистрированных испытаний, несмотря на отговорку перед обществом, что они будут твёрдо выполнять свои обещания. Мы видели, что комитеты по этике не в состоянии добиться всеобщей публикации, несмотря на декларируемую ими цель защищать пациентов. И мы видели, что профессиональные организации не в состоянии принять меры против тех, кто очевидно нарушает этику исследований, несмотря на доказательства, указывающие, что проблема недостающих данных растёт в эпидемических пропорциях.

Хотя опубликованный академический отчёт безнадежно искажен, Вы могли бы надеяться, что есть одно последнее направление, которое пациенты и доктора могли бы использовать, чтобы получить доступ к результатам клинических испытаний: налагаются ли на инспекторов, которые получают большие объёмы данных от фармацевтических фирм во время процесса подтверждения, обязательства защитить безопасность пациентов? Но это, к сожалению, просто ещё один пример того, как нас подводят те самые структуры, которые, как предполагается, должны защищать нас.

В этой части мы ознакомимся с тремя ключевыми ошибками. Во-первых, у инспекторов, возможно, нет информации. Во-вторых, путь, продвигаясь по которому, они «делятся» суммарной информацией об исследованиях с докторами и пациентами, разбит и тернист. И наконец, если Вы пытаетесь получить всю информацию, которую предоставила фармацевтическая фирма — документы по полной форме — тогда инспекторы создают странные барьеры, блокируя и сбивая с толку на несколько лет, даже в отношении препаратов, которые оказываются неэффективными и вредными. Всё, что я собираюсь сказать Вам, не является ни в каком смысле обнадёживающим.

Первое: информация утаивается от инспекторов

Пароксетин — обычно используемый антидепрессант, из класса препаратов, известных как «отборные ингибиторы абсорбции серотонина» или SSRIs. Вы услышите больше об этом классе препаратов позже в этой книге, но здесь мы будем использовать пароксетин, чтобы показать, как компании эксплуатируют нашу давнишнюю вседозволенность в отношении пропавших результатов испытаний, и находят лазейки в наших неадекватных инструкциях по поводу обнародования экспертиз. Мы увидим, что GSK утаивал данные о том, действует ли пароксетин, как антидепрессант, и даже данные о его вредных побочных эффектах, но что ещё более важно, мы увидим, что всё это оказалось полностью законным.

Чтобы понять, почему так произошло, мы сначала должны ознакомиться с причудами процесса лицензирования. Препараты не прибывают на рынок просто для использования при всех заболеваниях: для любого определённого использования любого препарата, при любой определенной болезни, Вы нуждаетесь в отдельном маркетинговом разрешении. Так, например, препарат может иметь разрешение на лечение рака яичника, но не рака молочной железы. Это не означает, что препарат не работает при раке молочной железы. Вполне возможно, что имеются некоторые доказательства, что он прекрасно подходит для того, чтобы лечить и то заболевание также, но возможно, компания не позаботилась и не пошла на некоторые расходы для получения формального маркетингового разрешения на это определенное использование. Доктора могут всё-таки пойти вперёд и предписывать этот препарат для лечения рака молочной железы, если хотят, потому что препарат доступен для предписания, и в аптеках имеются коробки с этим препаратом, ждущие покупателя (даже при том, что, строго говоря, он имеет маркетинговое одобрение только для использования при раке яичника). В этой ситуации доктор будет прописывать лекарство по закону, но «вне лейбла».

Это довольно распространено, поскольку получение маркетингового разрешения на специальное использование может отнять много времени и быть дорогостоящим. Если доктора знают, что имеется препарат, который, как выяснилось, в испытаниях хорошего качества помог лечить заболевание, это было бы извращением не предписывать его, только потому, что компания не попросила формальную лицензию, чтобы распространить его и для того специфического использования. Мы обсудим входы и выходы всего этого более подробно позже. Но пока, Вы должны знать, что использование препарата для детей требует отдельного маркетингового разрешения.

Это имеет смысл во многих случаях, потому что дети могут отреагировать на препарат совсем иначе, чем взрослые, поэтому риск и польза могут быть разные, и должно быть проведено отдельное исследование для детей. Но эта особенность лицензирования также приносит и некоторые неудобства. Получение лицензии для специфического использования является трудным делом, требует большого количества документов и проведения некоторых специфических исследований. Часто это бывает настолько дорого, что компании не стремятся получить лицензию на препарат, использующийся для детей, потому что этот рынок обычно намного меньше.

Но как только препарат становится доступен в стране для одного определённого применения, как мы видели, он может затем быть предписан для абсолютно чего-угодно. Таким образом, часто бывает, что препарат лицензирован на использование для взрослых, но затем его выписывают для детей, опираясь на интуицию или на суждение, что он, по крайней мере, не должен причинить вреда; или на результаты исследования, которые проводилось для детей, но, вероятно, его было недостаточно, чтобы пройти через определённый формальный процесс получения маркетингового разрешения на использование для детей; или даже на хорошие исследования, но в отношении таких болезней, при которых рынок настолько невелик, что компания не стремится получить маркетинговое одобрение на использование препарата для детей.

Инспекторы признали, что имеется серьёзная проблема с препаратами, используемыми для детей, которые «не маркированы», без соответствующего исследования, поэтому они недавно начали предлагать стимулы для компаний, чтобы они проводили исследования и официально получали лицензии. Стимулы — продления патентов, и они могут быть прибыльными. Все препараты становятся широко употребляемыми в обществе спустя приблизительно десятилетие после появления на рынке, и становятся такими, как парацетамол, который любой может сделать очень дёшево. Если компании дают продление патента на шесть месяцев для использования препарата, то это хорошая возможность побольше заработать на нём. Это хороший пример того, как инспекторы, являясь прагматичными, думают творчески о том, какую морковь они могут предложить. Владение лицензией на препарат, использующийся для детей, вероятно, само по себе не обеспечит компанию большими дополнительными деньгами, так как доктора уже прописывают лекарство детям, даже без лицензии или достоверных свидетельств, просто потому что нет никаких других вариантов. Тем не менее, шесть месяцев дополнительной жизни патента на популярный препарата будут очень прибыльными, если его взрослый рынок будет достаточно большим.

Сейчас много спорят о том, честно ли обращаются фармацевтические фирмы с этими предложениями. Например, с той поры, как FDA предложила подобные соглашения, приблизительно ста препаратам были выданы педиатрические лицензии, но многие из них предназначались для лечения болезней, которые не очень распространены у детей, такие как язва желудка или артрит. Было гораздо меньше заявлений на менее прибыльные продукты, которые могли использоваться для детей, такие, как более современные лекарства, называемые «биологические с большой молекулой». Вот так.

Когда кампания GSK попросила маркетинговое разрешение на использование пароксетина для детей, обнаружилась экстраординарная ситуация, запустившая самое долгое исследование в истории британской фармацевтической регламентации. Это исследование было опубликовано в 2008, и в нём рассматривался вопрос о том, должна ли GSK ответить на обвинения. Оказалось, что то, что делала кампания — утаивание важных данных о безопасности и эффективности препаратов, в которых доктора и пациенты очень нуждались — было явно неэтично и подвергало риску здоровье детей по всему миру; но наши законы настолько слабы, что GSK нельзя было обвинить ни в каком преступлении.

Между 1994 и 2002 GSK провела девять экспертиз пароксетина на применение для детей. Первые две не смогли обнаружить никакой пользы, но компания не предприняла попыток сообщить кому-либо об этом, изменив «лейбл препарата», который посылают всем докторам и пациентам. Фактически, после того, как эти испытания были закончены, внутренний документ руководства компании содержал заявление:

«было бы коммерчески недопустимо включить утверждение, что эффективность препарата не была продемонстрирована, поскольку это подорвет профиль пароксетина».

Через год после появления этой секретной внутренней записки, 32 000 предписаний были выданы детям на применение пароксетина в одной только Великобритании: итак, хотя компания знала, что препарат не работает в случае применения его для детей, она не спешила сообщить об этом докторам, так что, несмотря на это знание, множество детей принимали его. В последние годы были проведены ещё экспертизы — девять в общей сложности — и ни одна не показала, что препарат эффективен при лечении депрессии у детей.

Но всё обстоит намного хуже. Эти дети не просто получали препарат, который не был эффективен, о чём производящая его кампания была осведомлена: они также подвергались воздействию побочных эффектов. Это должно быть само — очевидно, так как у любого эффективного лечения будут некоторые побочные эффекты, и доктора учитывают это наряду с пользой (которая в этом случае не существовала). Но никто не знал, какой вред приносили эти побочные эффекты, потому что компания не сообщила ни докторам, ни пациентам, ни даже инспектору о тревожных данных, полученных в результате испытаний. Это произошло из-за лазейки: Вы должны сообщать инспектору о побочных эффектах, выявленных в исследованиях, только в случае специального использования, на которое у препарата есть маркетинговое разрешение. Поскольку использование пароксетина для детей было «вне лейбла», у GSK не было никакого юридического обязательства сообщать кому бы то ни было о том, что было обнаружено.

Люди волновались в течение долгого времени из-за того, что пароксетин мог увеличить риск самоубийства, хотя этот побочный эффект довольно нелегко обнаружить в антидепрессанте, потому что люди с депрессией и так имеют намного более высокий риск самоубийства, чем население в целом, так или иначе, как следствие их депрессии. Имеются также некоторые основания полагать, что по мере того, как пациенты начинают выходить из своей депрессии и оставляют позади слабеющую нехватку мотивации, которая часто сопровождает глубокое страдание, — может быть период, во время которого они более способны к самоубийству, только из-за того, что депрессия начинает медленно возрастать.

Кроме того, самоубийство — слава Богу, редкий случай, и это означает, что Вы нуждаетесь в большом количестве людей для исследования препарата, чтобы обнаружить увеличенный риск. Кроме того, самоубийство не всегда безошибочно регистрируется в свидетельствах о смерти, потому что следователи и доктора отказываются вынести такой вердикт, так как многие расценивают его, как позорный, таким образом, знаки, которые Вы пытаетесь обнаружить в данных — о самоубийстве — могут быть искажёнными. Мысли о самоубийстве или суицидальное поведение, которые не приводят к смерти, более распространены, чем само самоубийство, поэтому их должно быть легче обнаружить, но их также трудно найти в обычно собираемых данных, потому что они часто не представляются докторам, и там, где они есть, они могут быть закодированы в медицинской документации самими разнообразными способами, если они появляются вообще. Из-за всех этих трудностей хотелось бы не упустить каждую крупицу данных, которые можно было бы собрать по вопросу о том, вызывают ли эти препараты мысли о самоубийстве или суицидальное поведение у детей; и Вам необходимо много опытных людей, с широким диапазоном навыков, которые могли бы рассмотреть данные и обсудить их.

В феврале 2003, GSK спонтанно послал MHRA пакет информации о риске самоубийства при употреблении пароксетина, содержащий некоторые результаты анализов, проведённых в 2002 по неблагоприятным данным испытаний, которые провела компания десятилетие назад. Этот анализ показал, что не было никакого увеличенного риска самоубийства. Но этот вывод был ложным: хотя это было неясно на тот момент, данные от испытаний на детях были смешаны с данными от испытаний на взрослых, которых были значительно большие, чем участвующих в эксперименте детей. В результате любые признаки увеличенного риска самоубийства среди детей, принимающих пароксетин, были полностью растворены.

Позже в 2003 году представители GSK встретились с представителями MHRA, чтобы обсудить другую проблему, касающуюся пароксетина. В конце этой встречи представители GSK выработали документ брифинга, в котором разъяснялось, что компания планировала обратиться позже в этом году для получения специального маркетингового разрешения на использование пароксетина для детей. Они упоминали, раздавая документ, что MHRA следует принять во внимание озабоченность компании о безопасности: увеличенный риск самоубийства среди детей с депрессией, которые получали пароксетин, по сравнению с принимающими фиктивные таблетки плацебо.

Жизненно важно было представить данные о побочных эффектах после удивительной задержки, небрежно, через совершенно несоответствующий и неофициальный канал. GSK знала, что лекарство прописывалось детям, и знала, что были проблемы в отношении безопасности детей, но было принято решения не разглашать эту информацию. Когда данные были обнародованы, то они были представлены не как явная опасность в текущем использовании препарата, требующая срочного внимания от соответствующего отдела инспекторов; вместо этого они были представлены, как часть неофициального инструктажа в связи с будущем применением. Хотя данные были представлены в совершенно неправильной форме, у штата MHRA, присутствующего на этой встрече, хватило ума, чтобы определить, что это — важная новая проблема. Последовал шквал активности: были сделаны анализы, и в течение одного месяца были посланы письма всем докторам с советами не предписывать парокситин пациентам моложе восемнадцати лет.

Как это возможно, что наши системы получения данных от компаний настолько слабы, что кампании могут просто отказать в предоставлении жизненно важной информации, показывающей, что препарат не только неэффективен, но и активно опасен? Здесь имеется два комплекса проблем: во-первых, доступ для инспекторов; и во-вторых, доступ для докторов.

Нет сомнения, что инструкции содержат смешные лазейки, и грустно видеть, как GSK бодро эксплуатирует их. Как я упомянул, у компании не было никакой правовой обязанности передавать информацию, потому что препарат выписывался детям без наличия формальной лицензии на использование пароксетина — даже при том, что GSK знала, что это было широко распространено. Фактически, из девяти исследований, проведённых компанией, только о результатах одного было сообщено MHRA, потому что оно было единственным, проведённым в Великобритании исследованием.

После этого эпизода MHRA и ЕС изменили некоторые из своих инструкций, хотя не в достаточно мере. Они наложили на кампании обязательство передавать данные о безопасности использования препарата вне его маркетингового разрешения; но смехотворно то, что, например, экспертизы, проведенные вне ЕС, были все еще освобождены от этого обязательства.

Здесь кроется ключевая проблема, и это — то, что я буду повторять на протяжении всего этого раздела книги: Вам нужны все данные, чтобы увидеть то, что происходит с преимуществами препарата и его рисками. Некоторые из испытаний, которые провела GSK, были частично опубликованы, но этого, очевидно, не достаточно: мы уже знаем, что если мы видим только сделанную с определённым уклоном выборку данных, мы введены в заблуждение. Но мы также нуждаемся во всех данных по более простой причине: мы нуждаемся в большом количестве данных: знаки, касающиеся безопасности, — часто слабые, тонкие и их трудно обнаружить. Мысли о самоубийстве и суицидальные планы редко наблюдаются у детей — даже у тех, кто находится в депрессии, даже у тех, кто принимает пароксетин — поэтому необходимо объединить все данные, полученные от большого количества участников, прежде чем сигнал будет обнаружен в шуме. В случае пароксетина опасности стали очевидными только тогда, когда вредные эффекты, полученные из всех испытаний, были объединены и проанализированы совместно.

Это приводит нас ко второму очевидному изъяну существующей системы: результаты этих испытаний — данные о безопасности и данные об эффективности — секретно передаются инспектору, который затем сидит и спокойно принимает решение. Это — огромная проблема, потому что Вы должны со множества сторон взглянуть на эти трудные аспекты. Я не думаю, что люди, которые работают в MHRA, плохи или некомпетентны: Я знаю многих из них, и они — умные, хорошие люди. Но мы не должны доверять анализ этих данных только им, таким же образом мы не должны доверять никакой единственной организации, чтобы она анализировала эти данные, и чтобы никто не смотрел через её плечо, проверяя работу, обеспечивая соревнование, предложение полезной критики, ускорение и так далее.

Это еще хуже, чем академики, которые не смогли поделиться своими первичными данными исследований, потому что в академической статье, по крайней мере, Вы получаете множество деталей о том, что было сделано, и как. Результат работы инспектора — часто просто грубое, краткое резюме: почти «да» или «нет» о побочных эффектах. Это — противоположность науки, которая только одна и надежна, потому что в науке все показывают свою работу, объясняют, как они узнали, что что-то эффективно или безопасно, рассказывают о своих методах и результатах и позволяют другим решать, согласиться ли им со способом, с помощью которого были обработаны и проанализированы данные.

Все же для обеспечения безопасности и эффективности препаратов одно из самых важных исследований осуществляется наукой, и мы поворачиваемся спиной к этому процессу полностью: мы позволяем этому процессу происходить за закрытыми дверьми, потому что фармацевтические фирмы решили, что они хотят делиться своими результатами испытаний только с инспекторами. Итак, самая важная работа в медицине на основе фактических данных, и прекрасный пример проблемы, которая выигрывает от внимания многих глаз и умов, выполняется в одиночку и в тайне.

Эта извращенная и нездоровая секретность расширяет возможности обойти инспекторов. NICE, Национальный Институт Здоровья и Клинического Превосходства Великобритании, обвинен в составлении рекомендаций о том, какое лечение является самым рентабельным, и какие препараты работают лучше всего. Когда он поступает так, он находится в одной лодке с нами, такими как Вы или я: он не имеет абсолютно никакого законного права знать данные по безопасности или эффективности препарата, если компания не хочет обнародовать их, даже при том, что у инспекторов есть все эти данные. В результате NICE может дать искажённые, отредактированные, тенденциозные выборки данных, не только о том, работает ли препарат, но также и о том, какие у этого препарата могут быть неприятные побочные эффекты.

Иногда NICE в состоянии получить доступ к некоторым дополнительным неопубликованным данным, имеющимся у фармацевтических фирм: это — информация, которую докторам и пациентам не предоставляется, несмотря на то, что они принимают решение о том, применять ли лекарство или фактически принимают его. Но когда NICE получает информацию подобным образом, то эта информация часто сопровождается строгими предупреждениями о конфиденциальности, приводя к публикации некоторым очень странных документов. На следующей странице, например, приводится документ, в котором NICE обсуждает вопрос, хорошо ли было бы применять Люсентис, чрезвычайно дорогой препарат, который стоит более, чем 1 000£ за курс, для введения его в глаз при состоянии, называемом острой дегенерацией желтого пятна.

Как Вы можете видеть, документ NICE о том, является ли это лечение хорошей идеей, подвергнут цензуре. Не только данные по эффективности лечения закрыты черными прямоугольниками, на случай, если какой-нибудь доктор или пациент захотят увидеть их, но, что доходит до абсурда, даже названия некоторых испытаний отсутствуют, лишая читателя даже знания об их существовании, или пересекающейся информации в ссылках о них. Но что самое тревожащее, как Вы можете видеть в последнем пункте маркированного списка, — данные по неблагоприятным случаям также подвергнуты цензуре. Таково общее положение дел, и я воспроизвожу здесь целую страницу, потому что я волнуюсь, что иначе Вам будет слишком трудно поверить во всё это.

Почему все мы — доктора, пациенты и NICE — не имеем свободного доступа ко всей этой информации? Это — то, о чём я спросил и у Кента Вудса от MHRA и у Ганса Георга Айхлера, Директора Медицинской Европейской Службы Лекарств, в 2010. Оба, по-отдельности, дали мне один и тот же ответ: людям вне ведомств нельзя доверить эту информацию, потому что они могли бы извратить ее, или сознательно, или из-за некомпетентности. Оба, порознь — хотя я предполагаю, что они должны что-то говорить на приёмах — подняли панику по поводу вакцины MMR, приводимой, как классический пример того, как СМИ могут раздуть национальную панику, не имея никаких достоверных свидетельств, создавая попутно опасные для здравоохранения проблемы. Что будет, если они поделятся необработанными данными о безопасности, и люди, которые не знают, как анализировать их должным образом, придумают воображаемые структуры и придуманные пугала, которые мешают пациентам получить спасительное лечение?

Я признаю, что это — риск, но я также уверен, что их приоритеты являются неправильными: я думаю, что преимущества «многих глаз», работающих над этими жизненно важными проблемами, огромны, и возможность вмешательства неразумных паникеров не оправдывает сокрытие данных. Фармацевтические фирмы и инспекторы говорят, что Вы уже можете получить всю информацию, в которой Вы нуждаетесь, на веб-сайтах инспекторов, в общей форме.

Теперь нам предстоит увидеть, что это — не так.

Второе: Инспекторы делают очень трудным доступ к данным, которыми обладают

Когда фармацевтические фирмы подвергаются критике, они часто возмущаются и объявляют, что они уже достаточно поделились данными с докторами и пациентами, чтобы те были информированными.

«Мы даём все данные инспектору, — говорят они, — «и Вы можете получить их у него».

Точно так же инспекторы настаивают на том, что всё, что Вам следует сделать, — это отправиться на их веб-сайт, и Вы легко найдёте все данные, в которых Вы нуждаетесь. В действительности — это грязная игра, в которой докторов и академиков, пытающихся найти данные по препарату, посылают ходить по инстанциям, выцарапывая информацию, которую одновременно и трудно найти, и которая неизбежно испорчена.

Во-первых, как мы уже видели, у инспекторов нет всех данных испытаний, и они не делятся всем тем, что имеют. Итоговые документы доступны на ранних испытаниях, используемых, чтобы поставить препарат на рынок, но только для специфического лицензионного использования препарата. Даже там, где инспектору поступили данные о безопасности для использования вне лейбла (после случая с пароксетином, представленного выше), информация об этих испытаниях всё-таки не предоставляется инспектором для публикации: она просто тихо хранится в файлах инспектора.

На пример: дулоксетин — другой препарат SSRI, который довольно широко используется, который обычно дается, как антидепрессант. Во время испытаний по его использованию для абсолютно другой цели — лечения недержания — произошло несколько самоубийств. Это — важная и интересная информация, и FDA имеет соответствующие данные: был сделан обзор по этой проблеме, и получено представление о том, был ли риск существенным. Но Вы не сможете найти ничего этого на веб-сайте FDA, потому что дулоксетин никогда не получал лицензию для использования при лечении недержания, данные об испытании использовались FDA только для внутреннего рассмотрения. Это — каждодневная ситуация.

Но даже когда Вам разрешают посмотреть результаты испытаний, переданные инспекторам, получить эту информацию из общественных веб-сайтов в высшей степени мудрёно. Функции поиска на веб-сайте FDA по существу разрушены, в то время как содержание бессистемно и ужасно организованно, с большим количеством недостающих данных и слишком небольшим объёмом информации, недостаточным для того, чтобы Вы могли понять, была ли заложена уже в проекте испытания склонность к искажению. Еще раз — частично, благодаря случайной неосмотрительности и некомпетентности — невозможно получить доступ к основной информации, в которой мы нуждаемся. Фармацевтические фирмы и инспекторы отрицают это: они говорят, что, если Вы поищете на их веб-сайтах, то все там найдёте. Так что давайте пройдёмся, кратко, по всему этому процессу во всей его приводящей в бешенство славе. Случай, который я буду описывать, был опубликован три года назад в JAMA, как полезная иллюстрация того, насколько разбитым является сайт FDA: если воспроизвести это сегодня, в 2012, — ничто не изменилось.

Итак: предположим, мы хотим найти результаты всех испытаний, которые имеет FDA, касающихся препарата под название прегабалин, в которых препарат использовался для облегчения боли у диабетиков, нервы которых были повреждены в результате их болезни (состояние, называемое «диабетическая периферийная невропатия»). Вы хотите получить обзор FDA при этом определенном использовании, который является документом в формате PDF, содержащим все результаты испытаний в одной большой связке. Но если Вы ищете «прегабалин обзор», скажем, на веб-сайте FDA, Вы получите сто документов: ни один из них не имеет точного названия и не один из них не является обзором FDA материалов о прегабалине. Если Вы печатаете номер заявки FDA — уникальный идентификатор для документа FDA, который Вы ищете — веб-сайт FDA не предоставит Вам ничего вообще.

Если Вы будете удачливы или мудры, то Вы заглянете на Drugs@FDA страницу: печатание «прегнабалин» предоставит Вам три «приложения FDA. Почему три? Поскольку есть три различных документа, каждый для различного состояния, при которых прегабалин может использоваться. Сайт FDA не сообщает Вам, какому состоянию соответствует каждый из этих трех документов, таким образом, Вы должны использовать метод проб и ошибок, чтобы попытаться узнать это. Это не настолько легко, как это звучит. У меня есть корректный документ для применения прегабалина при диабетической периферийной невропатии прямо здесь передо мной: это документ объёмом почти четыреста страниц, но он не сообщает Вам, что речь идёт о диабетической периферийной невропатии, пока Вы не доберётесь до страницы 19. Нет никакого резюме вначале — фактически, нет никакого титульного листа, никакой страницы содержания, никакого даже намека на то, о чем документ, и в нём беспорядочно скачут с одного поддокумента на другой, все отсканировано и связано в одном гигантском файле.

Если Вы — кретин, Вы могли бы подумать: эти файлы являются электронными; это — тип файла PDFs, специально предназначенный, чтобы сделать удобным совместное использование электронных документов. Любой кретин знает, что, если Вы хотите найти какой-либо электронный документ, то сделать это — легко: Вы просто используете команду «найти» и напечатаете, скажем, «периферийную невропатию», и Ваш компьютер сразу найдёт то, что нужно. Но нет: в отличие от почти любого другого серьёзного правительственного документа в мире, PDFs от FDA — серия фотографий страниц текста, а не текст непосредственно. Это означает, что Вы не можете искать по фразе. Вместо этого Вы должны просмотреть это, ища эту фразу, старательно, глазами.

Я могу продолжить. И я продолжу. На семнадцатой странице есть некоторое «оглавление», но там номера страниц указаны неправильно. Теперь я закончил. Нет совершенно никакой причины для этой путаницы и хаоса. Эти проблемы не вызваны техническими проблемами, присущими испытаниям, и вряд ли потребовалось сколько — нибудь денег вообще, чтобы их решить. Это явно, просто, безнадёжно, и лучшее, на что мы можем надеяться, — это то, что всё это вызвано неосмотрительностью.

Это — трагедия, потому что, если Вы сможете раскопать этот документ, и расшифровать его, Вы найдете, что он полон ужасающих драгоценных находок: прекрасные примеры ситуаций, в которых фармацевтическая фирма использовала нечестные статистические методы проектировки и анализа результатов исследования, так чтобы результат был предопределён — с самого начала — чтобы преувеличить преимущества препарата.

Например, в этих пяти исследованиях эффективности прегабалина, много людей выбыло во время исследования. Это распространено в медицинских исследованиях, как Вы вскоре увидите, и это часто происходит потому, что обнаруживается, что препарат бесполезен или имеет плохие побочные эффекты. Во время этих испытаний Вы измеряете боль через равные промежутки времени. Но если некоторые люди выбывают, Вы остаётесь с важным вопросом: как Вы можете использовать данные о них в Ваших результатах? Мы знаем, в конце концов, что люди, выбывающие, более вероятно, будут иметь проблемы, вызванные использованием этого препарата.

Пфизер решил использовать метод, названный «Последнее Наблюдение, Продвинутое Вперёд», что означает принятие ожидаемого результата: Вы проводите последние измерения степени тяжести боли, в то время, как пациенты принимали препарат, непосредственно перед тем, как они выбыли, и затем принимаете этот показатель во всех остальных измерениях боли, которые они пропустили, так как прекратили участвовать в последующих измерениях.

FDA отнесся неодобрительно к этому: было указало, вполне правильно, что стратегия Пфизера заставит препарат выглядеть лучше, чем он в действительности. Для получения более справедливой картины мы должны предположить, что выбывшие прекратили принимать препарат из-за побочных эффектов, таким образом, их показатели боли должны отражать действительность, которая подразумевает, что они никогда не извлекли бы пользы от препарата при нормальной эксплуатации. Поэтому правильным уровнем боли, который должен быть зарегистрирован в отношении их, является их боль в начале исследования, прежде, чем к ним был применён любой вид лечения (если Вам интересно, это называют «Основным Наблюдением, Продвинутым Вперёд»). Анализ был должным образом переделан, и было произведено более скромное, более точное представление преимуществ препарата. В этом случае, оказывается, что используя «последнее наблюдение», облегчение боли было оценено слишком высоко — приблизительно на четверть.

Вот зацепка. Четыре из пяти этих испытаний были затем опубликованы в академических журналах, там, где доктора ищут доказательств того, работает ли препарат или нет (одно испытание вообще не было опубликовано). В каждом из опубликованных исследований было использовано «Последнее Наблюдение, Продвинутое Вперёд», нечестный метод, который преувеличивал преимущества препарата. Ни в одном из них не было признано, что «последнее наблюдение» является техникой, которая преувеличивает эти преимущества.

Вы можете видеть, почему так важно, чтобы у нас был доступ ко всей информации, которую мы можем найти о каждом испытании лекарственного препарата: мало того, что некоторые испытания полностью сокрыты от нас, но часто также скрываются и недостатки используемых методов. «Дьявол — в деталях», и существует множество нечестных методик испытаний, как мы вскоре увидим, с недостатками, которые, возможно, не очевидны, даже будучи представленными в академических статьях, уже не говоря о тонких и неинформативных резюме, полученных от инспекторов. Кроме того, как мы также увидим очень скоро, часто наблюдаются тревожные несоответствия между итоговыми документами инспекторов и тем, что фактически произошло в процессе испытания.

Вот почему нам должны быть доступны более подробные документы о каждом испытании: что-то под названием Отчет о Клиническом исследовании (CSR). Это — длинные отчёты, иногда до тысячи страниц, но они достаточно полны для читателя, чтобы он мог получить ясное представление о том, что произошло со всеми участниками; и они позволят ему узнать, где «собака зарыта». Фармацевтические фирмы предоставляют этот отчет об исследовании инспектору — хотя все еще только для получения формальной лицензии на использование препарата — то есть у каждого из них имеется копия, и они должны поделиться ею.

Теперь мы увидим, что происходит, когда Вы просите их об этом.

Третье: Инспекторы скрывают отчёты об исследованиях, которые у них имеются

В 2007 году исследователи из скандинавского Центра Кокрейна работали над систематическим обзором для двух широко используемых препаратов для похудения, орлистат и римонобант. Систематический обзор, как Вы знаете, является золотым стандартом — резюме доказательств того, эффективно ли лечение. Это — спасение для нас, потому что они дают нам наилучшее понимание истинных эффектов лечения, включая его побочные эффекты. Но выполнение этого обзора требует доступа ко всем доказательствам: если некоторые будут отсутствовать, особенно если доступ к нелестным данным будет сознательно затруднён, то мы получим искаженную картину.

Исследователи знали, что данные об испытании, которые они смогли найти в опубликованной академической литературе, были, вероятно, неполными, потому что отрицательные результаты испытаний обычно на публикуют. Но они также знали, что у Европейской Службы Лекарств (EMA) имеется большая часть этой информации, так как изготовители препаратов обязаны давать отчеты об исследованиях инспектору, чтобы иметь возможность поставить эти препараты на рынок. Так как инспекторы, как предполагается, действуют в интересах пациентов, они обратились к ЕМА за протоколами и отчетами об исследованиях. Это было в июне 2007.

В августе ЕМА ответило: было принято решение не выдавать отчеты об этих исследованиях, и была указана ссылка на раздел правил, которая позволяла осуществлять защиту коммерческих интересов и интеллектуальной собственности фармацевтических фирм. Исследователи немедленно ответили, почти с обратной почтой: в отчетах об исследованиях нет ничего, что могло бы подорвать защиту чьих-то коммерческих интересов, объяснили они. Но если бы это было и так, то ЕМА могла бы, пожалуй, объяснить, почему коммерческие интересы фармацевтических фирм должны рассматриваться превыше благополучия пациентов?

Здесь мы должны сделать короткую паузу, и подумать о том, что делает ЕМА. Это — регулирующая организация, которая призвана одобрять и контролировать лекарственные препараты для всей Европы, с целью защиты общественности. Доктора и пациенты могут принять значимые решения относительно лечения, если у них есть доступ ко всем данным. ЕМА имеет эти данные, но решила, что интересы фармацевтических фирм более важны. Часто общаясь со множеством людей в регулирующих организациях, я могу сделать одно маленькое предположение, что же, спрашивается, они думают. Инспекторы, в моем опыте, одержимы идеей, что они знают все данные, и используют их, чтобы принять решение относительно того, должен ли препарат поступить на рынок, и что этого достаточно: докторам и пациентам не нужно видеть данные, потому что инспектор выполнил всю эту работу.

Это — непонимание решающего различия между решениями, принятыми инспекторами, и решениями, принятыми докторами. Вопреки тому, что некоторые инспекторы думают, препарат не «хорош», и поэтому он попадает на рынок, или «плох», и поэтому — не попадает. Инспектор принимает решение о том, будет ли это соответствовать интересам населения в целом, — то, что препарат станет доступным для использования, вообще, когда-либо — даже если при некоторых не очень ясных обстоятельствах, нечасто и осторожно. Этот барьер установлен довольно низко, как мы увидим, и множество препаратов, которые находятся на рынке (фактически, подавляющее большинство) почти никогда не используются.

Доктор должен использовать ту же самую информацию, которая поступает инспектору, чтобы принять совсем другое решение: действительно ли это — тот самый препарат, который подходит для пациента, сидящего передо мной прямо сейчас? Очевидный факт, что препарат одобрен для применения, не означает, что он является особенно хорошим, или лучшим. Фактически, в каждой клинической ситуации следует принимать непростое решение о том, какой же препарат является наилучшим. Возможно, состояние пациента не улучшится после применения какого-либо одного препарата, поэтому Вы захотите попробовать другой, из иного класса лекарств; возможно пациент страдает умеренной почечной недостаточностью, поэтому Вы не хотите использовать самый популярный препарат, поскольку он изредка вызывает проблемы у пациентов со слабыми почками; возможно, Вы нуждаетесь в препарате, который не будет взаимодействовать с другими лекарствами, которые принимает пациент.

Эти комплексные соображения — причина, по которой мы нуждаемся в широком диапазоне лекарственных препаратов на рынке: даже если некоторые из них менее полезны в целом, они могли бы быть полезными при определенных обстоятельствах. Но мы должны видеть всю информацию о них, чтобы принять решение. Нам недостаточно выслушать величественные заявления инспекторов о том, что они одобрили препарат, и поэтому мы все должны радостно предписывать его. Доктора и пациенты нуждаются в таком же объёме информации, как и инспекторы.

В сентябре 2007 года ЕМА подтвердила своё заявление исследователям Кокрейна, что она не собирается делиться отчетами об исследованиях орлистата и римонабанта, и объяснила своё решение тем, что её политика неразглашения данных является частью маркетингового соглашения. Появилась серьёзная проблема. Эти лекарства для потери веса широко прописывались по всей Европе, но доктора и пациенты были неспособны получить доступ к важной информации о том, работают ли они, и каковы побочные эффекты, и какие из них наиболее эффективны, и ответы на другие важные вопросы. Реальные пациенты подвергались потенциальному вреду, в каждодневных предписания, из-за нехватки этой информации, благодаря действия ЕМА.

Исследователи обратились к Европейскому Омбудсмену с двумя ясными заявлениями. Во-первых, ЕМА не предъявила основания для того, чтобы отказать им в доступе к данным; и во-вторых, краткое, пренебрежительное заявление ЕМА о том, что коммерческие интересы должны быть защищены, — необоснованно, потому что не было никакого коммерческого интереса в результатах испытания, кроме интереса к данным по безопасности и эффективности, к которым, очевидно, должны иметь доступ доктора и пациенты. Они ещё не знали в то время, что это было начало сражения за данные, которое навлекло позор на ЕМА и длилось больше трёх лет.

Потребовалось четыре месяца, чтобы ЕМА, ответила, и на следующий год она просто подтвердила свою позицию: любой вид разглашения информации «необоснованно подорвет или нанесет ущерб коммерческим интересам людей или компаний». Отчёты об исследованиях, как было сказало, могут содержать информацию о коммерческих планах относительно препарата. Исследователи ответили, что это — маловероятно, но в любом случае — это не имеет большой важности, когда речь идёт о намного более важной и неотложной проблеме:

«Как вероятное последствие позиции ЕМА, возрастёт смертность пациентов, которую можно было бы избежать, и пациетны будут подвергаться лечению с помощью не подходящих и потенциально вредных препаратов».

Они расценили позицию ЕМА, как недопустимо неэтичную. Больше того, они сказали, что ЕМА вызывала конфликт интересов: эти данные могли использоваться, чтобы бросить вызов её итоговым представлениям о пользе и рисках этого лечения. ЕМА не смогла объяснить, почему доступ к отчётам и протоколам докторов и пациентов подорвёт чьи-либо коммерческие интересы, и почему эти коммерческие интересы были более важными, чем здоровье пациентов.

Затем, почти через два года после начала этого процесса, ЕМА изменила тактику. Внезапно, она начала утверждать, что отчёты об исследованиях содержат анкетные данные отдельных пациентов. Этот аргумент не выдвигался ЕМА прежде, но это также не правда. Возможно, и имелась некоторая информация в некоторых разделах отчетов об исследовании, которая содержала детали о нетипичных эффектах у некоторых отдельных участников, или о возможных побочных эффектах, но все они находились в приложении, и могли быть легко удалены.

Заключения Омбудсмена ЕС были ясны: ЕМА не справилась со своей обязанностью дать соответствующее или просто последовательное объяснение того, почему она отказывала в доступе к этой важной информации. Он сделал предварительное заявление о плохом управлении. После этого он не был обязан далее излагать своё мнение о слабых оправданиях, предлагаемых ЕМА, но он решил сделать это, так или иначе. В его отчете было явно выражено осуждение. ЕМА никак не могла ответить на серьезное обвинение в том, что её отказ в разглашении результатов испытаний направлен против общественных интересов и наносит вред пациентам. Омбудсмен также описал, как он лично подробно изучил отчеты об исследованиях, и обнаружил, что они не содержат никакой коммерчески конфиденциальной информации, и никаких деталей о коммерческом развитии препаратов. Заявления ЕМА о том, что ответ на запрос требовал от неё выполнения несоответствующих административных обязательств, были ложными, и она оценила слишком высоко работу, которую ей предлагали выполнить: специально он объяснил, что удалить любые анкетные данные, там, где они действительно иногда появляются, будет легко.

Омбудсмен указал ЕМА, что она должна передавать данные, или дать убедительное объяснение того, почему это не делается. Удивительно, но ЕМА — организация, управляющая всей Европейской фармацевтикой, все еще отказывается передавать документы. На протяжении этой задержки люди, конечно, подвергаются вреду, которого можно было бы избежать, и некоторые возможно, умерли, просто из-за отсутствия информации. Но поведение ЕМА затем ещё более ухудшилось, став откровенно сюрреалистичным. Любые незначительные замечания компании о том, как проводить испытание, она рассматривала, как возможность интуитивно угадать, прочитав отчеты об исследовании и протоколы, каковы были коммерчески важные намерения и планы кампании. Эта ситуация является актуальной, как заявила ЕМА, даже при том, что препараты уже были на рынке, и была получена информация о заключительных клинических испытаниях, до самого конца коммерческого процесса разработки лекарственного средства. Исследователи ответили, что ситуация представлена в извращенном виде: они знали, что данные, которые стараются скрыть, обычно отрицательны, так что, если бы какая-либо другая компания обнаружила отрицательные данные об этих препаратах, то менее вероятным было бы появление конкурента на рынке.

Но этим история не кончилась. ЕМА также величественно отвергла допущение, что жизни и здоровье людей подвергаются опасности, заявляя, что бремя доказательства лежит на исследователях, которые должны продемонстрировать это. Мне представляется, простите меня, что это — немного высокомерное отношение, особенно учитывая происходящее, что будет описано в следующем параграфе. Ведь это очевидно, что если доктора и пациенты не имеют возможность ясно увидеть, какое лечение будет наилучшим, то они примут худшее решение, подвергая пациентов ненужному вреду. Кроме того, очевидно, что чем большее число академиков выражают своё мнение по поводу опубликованных результатов испытаний, тем легче разумно определить риск и преимущества вмешательства, чем краткие резюме «да или нет», полученные от инспектора. Это все верно в отношении таких препаратов, как орлистат и римонабант, но это также верно для любого препарата, и мы увидим множество случаев, когда академики распознавали проблемы, связанные с препаратами, которые были пропущены инспекторами.

Тогда, в 2009, один из этих двух препаратов, римонабант, был удалён с рынка, на том основании, что он увеличивает риск серьезных психиатрических проблем и самоубийства. Это произошло в то же самое время, когда ЕМА утверждала, что исследователи не имеют права заявлять, что отказ в информации наносит вред пациентам.

И затем ЕМА внезапно выдвинула утверждение, что дизайн самого рандомизированного исследования — коммерчески конфиденциальная информация.

В случае, если нужно повторить, позвольте мне напоминать Вам, что первое исследование появилось в Библии, Даниэль 1:12, и хотя сущностные идеи были, конечно, усовершенствованы за прошедшее с той поры долгое время, все испытания — чрезвычайно идентичные эксперименты, имеющие основные общие черты во всех областях с основами современного испытания, схематически оформившегося, по крайней мере, половину столетия назад. Нет абсолютно никакого смысла в том утверждении, что дизайн рандомизированного контролируемого исследования — коммерчески конфиденциальная или патентоспособная часть интеллектуальной собственности.

Теперь это был просто фарс. Исследователи «открыли огонь из всех стволов» ЕМА нарушала Декларацию Хельсинки, международный кодекс медицинской этики, в котором утверждается, что все вовлеченные в исследования обязаны опубликовывать результаты испытаний. Исследователи знали, что опубликованные статьи содержат краткую положительную информацию об испытании, и ЕМА — также. Пациентам будет продолжать наноситься вред, если ЕМА будет продолжать утаивать данные. Эти данные не имеют никакой серьезной коммерческой ценности. Краткие отчёты о данных, предоставляемые ЕМА, — неточны. ЕМА замешана в эксплуатации пациентов с целью получения коммерческой выгоды.

Наступил августе 2009, и исследователи продолжали бороться более двух лет за доступ к данным по двум широко применяемым лекарствам с той самой организацией, которая, как предполагалось, защищала интересы пациентов и общественности. Они были не одни. Французский бюллетень, посвящённый «назначению лекарств»» Прескрайер, пытался в то же самое время получить документы ЕМА о римонабанте. Ему были послали некоторые бесполезные документы, включая довольно замечательный «Заключительный Доклад об оценке», из шведского агентства, которое обращалось за одобрением препарата намного ранее. Вы можете прочитать этот документ в формате PDF полностью онлайн. Или, скорее, Вы не можете. Ниже Вы увидите, на что должен быть похож научный анализ препарата — документ ЕМА, посланный в один из наиболее уважаемых журналов Франции, предназначенный для докторов. Я думаю, что Вам станет всё ясно, и вдобавок к оскорблению, — эта работа содержит в общей сложности шестьдесят страниц.

Тем временем, датские Медицинские Власти передали пятьдесят шесть отчетов об исследованиях Кокрейну (хотя они больше стремились получить их от ЕМА); жалоба от фармацевтической фирмы об этом была отклонена датским правительством, которое не видело ни проблемы с коммерческой информацией (ни одной), ни административных стычек (минимально), ни идей о том, что дизайн рандомизированного исследования — коммерческая информация (что просто смехотворно). Это был хаос. ЕМА — как Вы помните, была ответственна за EudraCT, инструмент прозрачности, который хранился в тайне — оказалась в очень специфической ситуации. Казалось, что она готова пойти на что угодно, лишь бы утаить эту информации от докторов и пациентов. Как мы увидим, к сожалению, этот уровень секретности — акционерный капитал в торговле.

Но теперь мы добрались до конца этой особой истории с ЕМА. Она передала полные, заключительные отчеты об исследованиях Омбудсмену, напоминая ему при этом, что даже оглавление каждого отчёта было коммерческим секретом. Как только все эти документы оказались у него в руках, его заключительное мнение поступило немедленно. Здесь нет никаких коммерческих данных. Здесь нет никакой конфиденциальной информации. Всё это должно стать достоянием общественности, теперь же. ЕМА, в замороженном темпе, согласилась установить предельный срок для того, чтобы предоставить данные исследователям, докторам и пациентам, которые нуждались в них. Заключительное решение Омбудсмена было опубликовано в конце ноября 2010. Первая жалоба была направлена в июне 2007. Итак — целые три с половиной годы борьбы, преград и поддельных аргументов от ЕМА, на протяжении которых препараты, которые наносили вред пациентам, не были удалены с рынка.

После того, как этот прецедент был завершён, исследователи Кокрейна поняли, что они в настоящий момент находятся в удобной позиции для того, чтобы попросить больше отчетов об исследованиях, и они приступили к осуществлению этого намерения. Они выбрали антидепрессанты в качестве первой сферы, в которой они попытались получить больше документов. Это — хорошее начало, так как эти препараты были средоточием особенно плохого отношения за эти годы (хотя мы должны помнить, что недостающие данные об испытаниях проникают в каждый угол медицины). То, что произошло затем, было еще более причудливым, чем трехлетняя баталия с ЕМА из-за отказа предоставить информацию об ористате и ритонабанте.

Исследователи отправили свой запрос ЕМА, но получили ответ, что препараты были одобрены в тот период, когда маркетинговая авторизация осуществлялась отдельными странами, а не ЕМА централизованно. Эти местные разрешения были тогда «скопированы» всем другим странам. MHRA, британская фармацевтическая регулирующая организация, выдавала информацию по требованиям исследователей, поэтому следует обратиться к ней с просьбой выдать им копии. Исследователи послушно обратились в эту организацию и попросили отчеты о препарате под название флюксетин, и затем стали терпеливо ждать. Наконец ответ прибыл: MHRA объяснила, что была бы счастлива передать им эту информацию, но имелась проблема.

Все документы были уничтожены.

Это объяснялось тем, в соответствии с правилами сохранения документов, сохранялись только те, которые имели особое научное, историческое или политическое значения, и данные файлы не соответствовали этим критериям. Остановимся только на одну минуту, чтобы продумать, какими должны быть критерии. Антидепрессанты SSRI вызвали множество скандалов из-за сокрытия данных, и одного этого должно было хватить, но если Вы вернётесь к началу этой главы, один из них — пароксетин — был вовлечен в беспрецедентное расследование, длиной в четыре года, в результате которого могли быть предъявлены уголовные обвинения против GSK. То расследование в отношении пароксетина было самым большим расследованием, которое MHRA когда-либо проводила по вопросу безопасности препарата: фактически, это было самое большое расследование, которое MHRA вообще когда-либо проводила. Даже кроме этого, эти оригинальные доклады об исследованиях содержали жизненно важные данные по безопасности и эффективности. Но MHRA раскромсала их все равно, решив, что они не имели достаточного научного, исторического или политического значения.

Что ещё можно сказать?

Где мы до сих пор?

Сага о пропавших данных длинна и сложна, и в ней принимают участие пациенты всего мира, подвергающиеся риску, и некоторые крупные игроки, которые обманывают нас в экстраординарной степени. Так как мы подходим к концу, это — хороший момент, чтобы объединить всё, что мы до сих пор видели.

Испытания часто проводятся, но затем остаются неопубликованными, и поэтому недоступными для докторов и пациентов. Только половина всех испытаний опубликована, и те, которые привели к отрицательным результатам, имеют в два раза больше шансов пропасть без вести, по сравнению с теми, которые привели к положительным результатам. Это означает, что доказательства, на которых мы основываем своё решение при выборе лекарства, систематически искажаются, преувеличивая пользу от лечения, которое мы осуществляем. Так как нет никакого способа обрести эти недостающие данные, у нас нет никакого способа узнать истинные преимущества и риски препаратов, которые выписывают доктора.

Это — нарушение этики исследований в огромном, международном масштабе. Актуальность проблемы широко признана, но никто не потрудился решить её:

• — Комитеты по этике позволяют компаниям и отдельным исследователям с послужным списком неопубликованных данных проводить ещё больше испытаний на людях.
• — Университетские администраторы и комитеты по этике разрешают контракты с промышленностью, и это явно означает, что спонсор может управлять данными.
• — Регистрация никогда не проводилась в жизнь.
• — Академические журналы продолжают публиковать результаты испытаний, которые не были зарегистрированы, несмотря на обещания не делать этого.
• — У инспекторов есть информация, которая жизненно важна в улучшении качества лечения больных, но они систематически препятствуют доступу к ней:
• — У них имеются системы, предназначенные для того, чтобы делиться скудными резюме обширной информации, которую они действительно имеют;
• — И они препятствуют людям, обращающимся к ним за дополнительной информацией.
• — Фармацевтические фирмы удерживают результаты испытаний, которые не видят даже инспекторы.
• — Правительства никогда не осуществляют выполнение законов, вынуждающих компании опубликовывать данные.
• — Профессиональные организации докторов и академиков ничего не предпринимают.

Что делать со всем этим?

Подождите — в следующей главе Вы столкнётесь с ещё большими ужасами.

Попытка получить данные испытаний от фармацевтических фирм: история Тамифлю

Правительства разных государств по всему миру потратили миллиарды фунтов на приобретение в больших количествах препарата под названием Тамифлю. В одной только Великобритании мы потратили несколько сотен миллионов фунтов — общая сумма пока не установлена — и на данный момент мы купили достаточно таблеток, чтобы вылечить 80 процентов населения, если произойдёт вспышка птичьего гриппа. Я очень сожалею, если у Вас — грипп, потому что это неприятно — быть больным; но мы потратили все эти деньги не на то, чтобы уменьшить продолжительность симптомов в случае пандемии, на несколько часов (хотя Тамифлю действительно делает это, и действительно неплохо). Мы потратили эти деньги, чтобы снизить уровень «осложнений»: медицинский эвфемизм, означающий пневмонию и смерть.

Многие люди, кажется, думают, что Тамифлю сделает это. Американское Министерство здравоохранения и социального обеспечения сказало, что спасет жизни и уменьшит госпитализации. Европейская Служба Лекарств сказала, что уменьшит осложнения. Австралийский фармацевтический инспектор сказал то же самое. Веб-сайт Роше утверждает, что препарат снижает осложнения на 67%. Но каковы доказательства, что Тамифлю действительно уменьшает осложнения? Ответ на этот вопрос является хлебом с маслом для Кокрейн Коллэборэйшн, которое является, как Вы помните, обширным и независимым некоммерческим международным сообществом академиков, производящим сотни систематических обзоров по важным вопросам медицины каждый год.

В 2009 возникло беспокойство по поводу пандемии гриппа, и огромные суммы денег тратились на закупки Тамифлю. Из-за этого британские и австралийские правительства специально попросили Группу Респираторных Заболеваний Кокрейна обновить свои более ранние обзоры препарата.

Обзоры Кокрейна постоянно циклично обновляются, потому что доказательства изменяются по прошествии долгого времени, по мере того, как публикуются новые исследования. Это должно быть каждодневной практикой: предыдущий обзор, в 2008, обнаружил некоторые доказательства того, что Тамифлю действительно снижает уровень осложнений. Но затем японский педиатр по имени Кеиджи Хаяши оставил комментарий, который вызвал революцию в нашем понимании того, как медицина, основывающаяся на фактических данных, должна работать. Это была не публикация и даже не письме: это был простой комментарий онлайн, добавленный под обзором Тамифлю на веб-сайте Кокрейна.

Вы суммировали данные всех испытаний, он объяснял, но Ваше положительное заключение, на самом деле, выведено из данных, полученных только из одной работы — это финансируемый промышленностью метаанализ во главе с автором под именем Кайзер. Эта «статья Кайзера» суммирует результаты десяти более ранних испытаний, но из этих десяти испытаний, только два были когда-либо опубликованы в научной литературе. В отношении остальных восьми Ваша информация прибывает из кратких резюме, полученных из вторичных, промышленных источников. Это не достаточно надежно.

В случае, если это не сразу очевидно, это — наука в своих лучших проявлениях. Обзор Кокрейна с готовностью доступен онлайн; это объясняет прозрачные методы, с помощью которых находятся результаты испытаний, и затем проводится их анализ, таким образом, любой информированный читатель может вытянуть обзор, и понять, откуда поступили заключения. Кокрейн обеспечивает легкий способ для читателей выдвинуть критические замечания. И, кардинально, эти критические замечания не оставались без отклика. Том Джефферсон — глава Респираторной Группы Кокрейна и ведущий автор обзора 2008 года. Он сразу понял, что сделал ошибку, слепо доверяя данным Кайзера. Он признал это, не стараясь как-либо оправдаться, и затем приступил к получению информации прямым, бескомпромиссным методом. Это было начало трехлетней баталии, которая все еще не завершена, но которая пролила беспристрастный свет на необходимость иметь доступ к отчетам о клинических исследованиях и испытаниях везде, где только возможно.

Во-первых, исследователи Кокрейна написали авторам статьи Кайзера, с просьбой о дополнительной информации. В ответ, им сказали, что у этой команды больше нет файлов, и что они должны связаться с Роше, изготовителем Тамифлю. Поэтому, естественно, они написали Роше и попросили данные.

Вот тут и начались проблемы. Роше сказал, что готов передать некоторые данные, но рецензенты Кокрейна должны будут подписать соглашение о конфиденциальности. Это было невозможным для любого серьезного ученого: это препятствовало бы возможности провести систематический обзор с любой разумной степенью открытости и прозрачности. Больше того, предложенный контракт также поднял серьезные этические проблемы своим требованием, чтобы команда Кокрейна активно скрывала информацию от читателя: это включало пункт, в котором говорилось, что при подписании этого, рецензентам никогда не будут разрешено обсуждать условия этого секретного соглашения; и более того, им было запрещено когда-либо давать общественное подтверждение даже того, что это соглашение существовало. Роше потребовал секретный контракт, с секретными сроками, требуя соблюдения секретности в отношении данных об испытании, в дискуссиях о безопасности и эффективности препарата, который принимали сотни тысяч людей во всем мире. Джефферсон попросил разъяснения, и ответа так никогда и не получил.

Затем, в октябре 2009, компания изменила тактику: они хотели бы передать данные, как они объясняли, но в другом месте проводился другой метаанализ. Роше отдал им отчеты об исследованиях, поэтому Кокрейн не может получить их. Это было нелогичным заключением: нет никакой причины для того, чтобы много групп не работало одновременно над одним и тем же вопросом. Фактически, всё обстоит как раз наоборот: повторение — краеугольный камень хорошей науки. Оправдание Роше не имело никакого смысла. Джефферсон попросил разъяснения, но не получил никакого ответа.

Затем, спустя одну неделю, без предварительного объявления, Роше послал семь коротких документов, каждый длиной приблизительно в дюжину страниц. Они содержали выдержки из внутренних документов компании о каждом из клинических испытаний в метаанализе Кайзера. Это было началом, но не могло расцениваться, как достаточная информация для Кокрейна, чтобы определить преимущества или уровень неблагоприятных случаев, или ясно понять, какие методы использовались в испытаниях.

В то же самое время стало ясно, что имеются странные несогласованности в информации об этом препарате. Во-первых, наблюдалось значительное расхождение в выводах, сделанных людьми, которые, очевидно, имели доступ к различным данным. FDA заявила, что не наблюдалось никаких улучшений в отношении осложнений, в то время, как Центр по контролю и профилактике заболеваний (ответственный за здравоохранение в США — их сотрудники красивые военно-морские униформы в честь их пред-истории, связанной с работой на доках) сказал, что этот препарат действительно уменьшает осложнения. Японский инспектор ничего не сказал об осложнениях, но ЕМА утверждала, что налицо благотворное воздействие. В здравомыслящем мире все эти организации пели бы с одного и того же листа, потому что у всех был бы доступ к той же самой информации.

Отражая этот образец, собственные сайты Роше сообщали абсолютно разные вещи в различной юрисдикции, в зависимости от того, что сказал местный инспектор. Это наивно, возможно, — ожидать последовательности от фармацевтической фирмы, но из этой и из других историй ясно, что промышленное произнесение определяется максимумом, который они могут извлечь из каждой области, а не каким-либо последовательным обзором доказательств.

Теперь, когда их интерес был возбужден, исследователи Кокрейна также начали замечать, что наблюдаются странные несоответствия между частотой неблагоприятных случаев в различных базах данных. Глобальная база данных о безопасности Роше сообщала о 2 466 психиатрических неблагоприятных случаях, из которых 562 были классифицированы, как «серьезные». Но база данных FDA в течение того же самого периода привела данные только о 1 805 неблагоприятных случаях. Правила изменяются в зависимости от того, что требуется сообщить, кому и где, но даже учитывается, для чего, — и это было странным.

В любом случае, так как Роше лишал их доступа к информации, требуемой для того, чтобы провести надлежащий обзор, команда Кокрейна пришла к заключению, что они должны будут исключить все неопубликованные данные Кайзера из своего анализа, потому что детали не могли быть проверены нормальным способом. Люди не могут принять решения о лечении и о покупке препарата на основе испытаний, методы проведения которых и полученные результаты не ясны: дьявол часто находится в деталях, как мы увидим в Главе 4, о «плохих испытаниях», поэтому мы не можем вслепую доверять тому, что каждое исследование — честное тестирование лечения.

Это особенно важно с Тамифлю, потому что есть серьезные основания полагать, что эти испытания — не идеальны, и что опубликованный отчёт был неполным, по меньшей мере. При ближайшем рассмотрении, например, выбор пациентов для участия в испытании, — очевидно необычный, до такой степени, что результаты, возможно, не очень соответствуют нормальным каждодневным больным гриппом. В опубликованном отчёте пациенты в испытаниях описаны, как типичные больные гриппом, страдающие от нормальных симптомов гриппа, таких как кашель, усталость и так далее. Мы не делаем анализов крови больных гриппом в обычной практике, но когда эти тесты были сделаны — в целях наблюдения — то даже в течение пикового сезона гриппа только приблизительно один из трех человек с «гриппом» был фактически заражен вирусом гриппа, а большую часть года только у каждого восьмого действительно бывает этот вирус. (Остальные больны от чего-то еще, возможно, просто от вируса простуды.)

Две трети участников испытания, как было подытожено в отчёте Кайзера, дали положительный результат на вирус гриппа. Это странно высокий результат, и он означает, что преимущества препарата — завышены, потому что он проверялся на соответствующих пациентах, которые, вероятно, быстрее поправлялись в результате применения препарата, чем при выборочном воздействии на вирус гриппа. В нормальной практике, в которой результаты этих испытаний будут применены, доктора будут давать препарат реальным пациентам, диагностированным с «подобной гриппу болезнью», что Вы можете реально сделать в клинике. Среди этих настоящих пациентов у многих фактически не будет вируса гриппа.

Это означает, что в реальном мире, преимущества Тамифлю в отношении гриппа будут растворены, и воздействию препарата будет подвергаться множество людей, у которых фактически нет вируса гриппа. Это, в свою очередь, означает, что побочные эффекты, вероятно, накопятся в значительной степени, по сравнению с любыми преимуществами. Именно поэтому мы стремимся гарантировать, что все экспертизы проведены на нормальных, каждодневных, реальных пациентах: если это не так, их результаты не относятся к реальному миру.

Таким образом, обзор Кокрейна был опубликован без данных Кайзера в декабре 2009, наряду с некоторым объяснительным материалом о том, почему результаты Кайзера были исключены, и с последующим небольшим подъёмом активности. Роше поместил короткие выдержки, которые он послал онлайн, и взял на себя обязательства сделать полные отчеты об исследованиях доступными (что все еще не сделано).

Информация, присланная Роше была неполной, но она дала начало деятельности академиков Кокрейна по более глубокому изучению информации, касающейся испытаний, и того, как она может отличаться от той, которая передаётся докторам и пациентам в форме резюме, опубликованного в академических статьях. В сердцевине каждого испытания находятся исходные данные: каждое отдельное значение кровяного давления каждого пациента, примечания докторов, описывающие любые необычные симптомы, примечания исследователей и так далее. Опубликованная академическая статья — краткое описание исследования, обычно после установления определённого формата: вводные замечания о подготовке; описание методов; резюме важных результатов; и затем наконец обсуждение, включая достоинства и недостатки дизайна и значения результатов для клинической практики.

Отчет о клиническом исследовании, или CSR, является промежуточным документом, который стоит между этими двумя, и может быть очень длинным, иногда до тысячи страниц. Любой, кто работает в фармацевтической промышленности, знаком с этими документами, но доктора и академики редко слышали о них. Они содержат намного больше деталей о таких вещах, как точный план статистического анализа данных, подробное описание неблагоприятных случаев и так далее.

Эти документы разделены на различные отделы или «модули». Роше поделился только «модулем 1», только для семи из десяти исследований, о которых просил Кокрейн. Эти модули не содержат жизненно важной информации, включая аналитический план, детали рандомизации, протокол исследования (и список отклонений от него) и так далее. Но даже этих неполных модулей было достаточно, чтобы поставить вопросы, касающиеся всеобщей практики доверия академическим статьям, о том, могут ли они дать полную историю того, что произошло с пациентами в процессе испытании.

Например, рассмотрев эти две статьи из десяти в обзоре Кайзера, которые были опубликованы, можно сказать: «Не было никаких связанных с препаратом серьезных неблагоприятных случаев» и в другом не упоминаются неблагоприятные случаи. Но в документе «модуль 1», относящемся к этим же самых двум исследованиям, перечислены десять серьезных неблагоприятных случаев, из которых три классифицированы, как возможно связанные с Тамифлю.

В другой опубликованной работе описывается сравнение испытания Тамифлю с плацебо. Плацебо — инертная таблетка, не содержащая активного ингредиента, которая визуально неотличима от таблетки, содержащей лечебный препарат. Но CSR этого испытания показывает, что настоящий препарат был в серо-желтой капсуле, тогда как плацебо был капсуле серого цвета и цвета слоновой кости. Таблетки «плацебо» также содержали нечто под названием дегидрохоливая кислота, химикат, который способствует опустошению желчного пузыря. Никто не имел ясного представления о том, почему, и об этом даже не было упомянуто в академической газете; но кажется, что это не были фактически инертные, фиктивные таблетки плацебо.

Просто составление списка всех экспертиз, проведенных по данному предмету, жизненно важно, если мы хотим избежать получения только предвзятого резюме исследований; но в случае Тамифлю даже это, как оказалось, было почти невозможно. Например, Роше Шанхай сообщал группе Кокрейна об одном большом испытании (ML16369), но Роше Базель, казалось, не знал о его существовании. Но расположив все результаты испытаний рядом, исследователи смогли идентифицировать специфические несоответствия: например, самое большое испытание «фазы 3» — одно из больших испытаний, которые были проведены, чтобы поставить препарат на рынок — никогда не было опубликовано, и редко упоминалось в регулирующих документах.

Были другие странные несоответствия. Почему, например, одно испытание Тамифлю было опубликовано в 2010, спустя десять лет после того, как оно было закончено? Почему некоторые отчёты об испытаниях представлены абсолютно различными авторами, в зависимости от того, где они обсуждались? И так далее.

Расследование продолжалось. В декабре 2009 Роше обещал: «полные отчеты об исследованиях станут доступными для врачей и учёных, предпринимающих законные исследования, на защищённом сайте через несколько дней. Этого не случилось. Затем началась странная игра. В июне 2010 Роше заявил: О, мы сожалеем, мы думали, что Вы получили то, что хотели. В июле он объявил, что беспокоится по поводу конфиденциальности пациентов (Вы помните об этом из саги о ЕМА). Это было странным шагом: для большинства важных частей этих документов конфиденциальность не является проблемой вообще. Итоговый протокол испытаний и план исследований были закончены прежде, чем был затронут любой пациент. Роше никогда не объяснял, почему конфиденциальность пациентов препятствует тому, чтобы были опубликованы отчеты исследований. Он просто продолжал отказывать в них.

Затем в августе 2010 он начал выдвигать некоторые еще более странные требования, выражая обеспокоенность тем, что компании в полной мере уполномочены управлять доступом к информации, которая необходима докторам и пациентам во всем мире, чтобы принимать безопасные решения. Во-первых, он настаивал на том, чтобы ознакомиться с полным аналитическим планом рецензентов Кокрейна. Прекрасно, они сказали, и отправили весь протокол онлайн. Подобные действия — абсолютно общепринятая практика в Кокрейне, как это и должно быть в любой прозрачной организации, и что позволяет людям предлагать важные изменения прежде, чем Вы начнете работу. Это предполагало мало неожиданностей, так как все отчеты Кокрейна составлены по довольно строгим инструкциям, так или иначе. Роше продолжал отказывать в своих отчетах об исследованиях (включая его собственные протоколы — то, что необходимо было опубликовать, и что Кокрейн, к счастью, опубликовал).

К этому времени Роше отказывался опубликовывать отчеты исследований в течение года. Внезапно компания начала выдвигать странные претензии к отдельным личностям. Утверждалось, что некоторые исследователи Кокрейна делали несоответствующие заявления о препарате и о компании, но не было сказано кто, или что, или где. «Определенные члены Группы Кокрейн, связанной с обзором ингибиторов нейраминидазы,» — объявила эта кампания, ‘- вряд ли смогут осуществить обзор непредвзято, что является и необходимым и оправданным.» Это — удивительное положение дел, если компания чувствует, что нужно предотвратить доступ отдельных исследователей к данным, которые должны быть доступными всем; но всё-таки Роше отказался передать отчеты об исследованиях.

Затем он пожаловался, что рецензенты Кокрейна начали подражать журналистам в своих электронных письмах, отвечая на письма штата Роше. Я был одним из этих людей, подражающих журналистам в своих взаимоотношениях, и я полагаю, что это было самым правильным из того, что нужно было делать. Оправдания Роше приняли извращенный характер, и компания оказалась не в состоянии сдержать свое обещание поделиться всеми отчетами об исследованиях. Ясно, что скромное давление, осуществляемое исследователями посредством одних только академических статей, оказало небольшое влияние на отказ Роше опубликовать данные, а ведь это — важный вопрос здравоохранения, и для отдельного случая Тамифлю, и для более широкой проблемы, касающейся компаний и инспекторов, наносящих вред пациентам, отказывая им в информации.

Затем ситуация приняла ещё более извращенный характер. В январе 2011 Роше объявил, что исследователи Кокрейна уже получили все данные, в которых они нуждались. Это было просто неправдой. В феврале он настаивал, что все исследования, которые требовались, были опубликованы (имея в виду академические статьи, которые, как теперь оказалось, вводили в заблуждение относительно Тамифлю). Затем он объявил, что больше не передаст ничего, сказав: «Вы имеете все необходимые детали, чтобы сделать обзор.» Но это опять — таки была неправда: всё ещё утаивался материал, который кампания публично обещала передать «в течение нескольких дней» в декабре 2009, полутора годами ранее.

В то же самое время, компания выдвинула разбитые аргументы, с которыми мы уже встречались: это — работа инспекторов: принимать решения относительно пользы и риска, а не академиков. Теперь эта декларация терпит поражение на двух важных фронтах. Во-первых, как и со многими другими препаратами, мы теперь знаем, что даже инспекторы не получают все данные. В январе 2012 Роше утверждал, что «сделал полностью доступными данные клинических исследований для органов здравоохранения во всем мире, для их обзора, в качестве части процесса лицензирования. Но ЕМА никогда не получала эту информацию, по крайней мере в отношении пятнадцати испытаний. Это было потому, что ЕМА никогда не просила их.

И это приводит нас к нашему заключительному важному выводу: инспекторы склонны ошибаться. Они делают откровенные ошибки, и они принимают решения, которые должны быть открыты для оценок, и должны подвергаться пересмотру и проверке множеством глаз во всем мире. В следующей главе мы увидим ещё больше примеров того, как инспекторы терпят фиаско, за закрытыми дверьми, но теперь мы рассмотрим одну историю, которая прекрасно иллюстрирует преимущества «многих глаз».

Росиглитазон — новый вид препарата от диабета, и очень многие исследователи и пациенты надеялись, что он будет безопасным и эффективным. Диабет распространен, и всё больше людей заболевает этой болезнью каждый год. В организме больного ослаблен контроль над уровнем сахара в крови, и препараты от диабета, наряду с изменениями диеты, как предполагается, устанавливают этот контроль. Хотя приятно видеть, что Ваш уровень сахара в крови можно контролировать с помощью лабораторных тестов и дома, мы не получаем эти показатели ради них самих: мы пытаемся управлять уровнем сахара в крови, потому что мы надеемся, что это поможет уменьшить возможности реальных последствий, таких как сердечный приступ и смерть, которые происходят более часто у людей с диабетом.

Росиглитазон впервые появился на рынке в 1999, и с самого начала он стал средоточием разочарования. В том же году доктор Джон Бюз из Университета Северной Каролины обсуждал возрастание проблем с сердцем на двух академических встречах. Изготовитель препарата, GSK, напрямую попытался заставить его замолчать, затем обратился к руководству отдела. Бюз чувствовал, что на него оказывают давление, вынуждая подписать разные юридические документы. Короче говоря, после волокиты с документами на протяжении нескольких месяцев, в 2007 американский Комитет Сената по Финансам опубликовал отчет, характеризующий позицию доктора Бюза, как «запугивание».

Но мы более обеспокоены данными о безопасности и эффективности. В 2003 Аппсала Драг Мониторинг Груп Всемирной организации здравоохранения обратилась в GSK в связи с необычно большим количеством спонтанных сообщений, связывающих росиглитазон с проблемами с сердцем. GSK провел два внутренних метаисследования своих собственных данных по этому вопросу, в 2005 и 2006. Они показали, что риск был реален, но хотя и у GSK, и у FDA были эти результаты, ни один из них не сделал публичного заявления о них, и они не были опубликованы до 2008.

Во время этого периода огромные количества пациентов подвергались воздействию препарата, но доктора и пациенты узнали об этой серьёзной проблеме только в 2007, когда профессор кардиолог Стив Ниссен и его коллеги опубликовали внушительный метаанализ. Было показано 43-процентное увеличение риска проблем с сердцем у пациентов, принимающих росиглитазон. Так как люди с диабетом итак уже имеют повышенный риск проблем с сердцем, и вся суть решения проблем с диабетом заключается в снижении этого риска, то это открытие было большой сенсацией. Результаты этого исследования были подтверждены в более поздней работе, и в 2010 препарат был или удалён с рынка, или его применение было ограничено.

Но мои возражения касаются не того, что этот препарат должен был быть запрещен раньше, потому что это столь же извращенно, как это звучит, — просто доктора действительно часто нуждаются в плохих препаратах, чтобы использовать их, как последнее прибежище. Например, у пациента могут возникнуть особенные побочные эффекты в результате применения самых эффективных таблеток, и он не может их больше принимать. Как только это случается, то, возможно, стоить пробовать менее эффективный препарат, если это, по крайней мере, лучше, чем ничего.

Вся беда в том, что эти обсуждения проходят с данными, запертыми за закрытыми дверьми, видимыми только инспекторам. Фактически, стало возможным сделать анализ Ниссена, благодаря очень необычному приговору суда. В 2004, когда GSK была поймана на укрывательстве данных, говорящих о серьезных побочных эффектах пароксетина у детей, Великобритания провела беспрецедентное расследование длиной в четыре года, как мы видели ранее. Но в США аналогичное нарушение этики привело к судебному делу по обвинениям в мошенничестве, в результате которого, наряду с существенной выплатой, суд потребовал, чтобы GSK поместил результаты клинических испытаний на общественном веб-сайте.

Профессор Ниссен, используя данные о росиглитазоне, когда они стали доступными, обнаружил вызывающие беспокойство симптомы нанесения вреда, и опубликовал этот материал для докторов, — действие, которое инспекторы никогда не делали, несмотря на получение информации несколькими годами ранее. (Хотя прежде, чем доктора добрались до этого материала, Ниссен случайно поймал GSK на обсуждении копии его неопубликованной статьи, которую эта кампания получила ненадлежащим образом).

Если бы эта информация все была в свободном доступе с самого начала, то инспекторы, возможно, чувствовали бы больше ответственности за свои решения, но по большому счёту, доктора и пациенты, возможно, не были бы согласны с ними, и могли сделали информированный выбор. Вот почему мы нуждаемся в более широком доступе к полному CSRs, и всех отчетах об испытаниях, для всех лекарств, и вот почему это — извращение, что Роше может даже просто намереваться решать, позволить ли исследователям прочитать документы о Тамифлю.

Удивительно, часть, опубликованная в апреле 2012 инспекторами из Великобритании и Европы, содержит предположение, что они могли бы согласиться поделиться большим количеством данных, ограниченно, в определенных рамках, для некоторых исследований, с предуведомлением, при соответствующих обстоятельствах, и при обилии времени. Но прежде, чем позволить себе испытать какой-либо энтузиазм, мы должны вспомнить, что это — осторожное высказывание, вытянутое после мрачных поединков, которые я уже описал; то, что это не было осуществлено; то, что это следует рассматривать на фоне нарушенных обещаний, полученных от всех игроков по всему полю недостающих данных; и что в любом случае, у инспекторов нет всех данных об испытаниях, так или иначе. Но это — интересное начало.

Два главных возражения — если мы принимаем их доброжелательно и адекватно — интересны, потому что они приводят нас к заключительной проблеме, касающейся вопроса, почему мы терпимо относимся к нанесению вреда пациентам из-за недостающих данных об испытаниях. Во-первых, это возросшая озабоченность тем, что некоторые академики и журналисты могли бы использовать отчеты об исследованиях для проведения театрализованных или плохо осуществлённых обзоров данных: в этом отношении, снова, я говорю: «Позвольте им быть», потому что эти глупые исследования должны быть проведены, и затем разоблачены, публично.

Когда британская статистика смертности в больницах впервые стала доступной для общественности, доктора были напуганы тем, что они будут несправедливо осуждены: грубые оценки могут быть извращены, в конце концов, потому что в одной больнице показатели могут быть плохими просто потому, что это — центр повышения спортивного мастерства, и туда поступают пациенты, подвергающиеся большему риску в своей деятельности, чем его соседи; и там имеются случайные вариации уровня смертности, ожидаемые, так или иначе, поэтому некоторые больницы могут выглядеть необычно хорошими, или плохими, просто в результате игры вероятностей. Первоначально, до определённой степени, эти страхи были реализованы: вышло несколько пронзительных, несправедливых статей, и люди переоценили результаты. Теперь, по большей части, волнение успокоилось, и многие непрофессионалы вполне могут признать, что грубый анализ этих показателей может ввести в заблуждение. В отношении данных о препарате, где имеется очень большая опасность от сокрытия информации, и где очень многие академики отчаянно проводят показательные исследования, и очень многие другие академики счастливы раскритиковать их, — обнародование данные являются единственным здоровым выбором.

Но во-вторых, ЕМА взращивает призрак конфиденциальности пациентов, и в этом беспокойстве скрывается один заключительный приз.

До сих пор я говорил о доступе к отчетам об испытаниях, к резюме о результатах испытаний. Нет никакого серьезного основания полагать, что это представляет какую-либо угрозу конфиденциальности пациентов, и если где-то есть определенные описания, которые могли бы сделать пациента опознаваемым — длинное медицинское описание особенного неблагоприятного случая с одним человеком в процессе испытании, возможно — они могут быть легко удалены, так как они появляются в отдельной части документа. Эти CSRs должны, несомненно, быть публично доступными документами, и это должно быть проведено в жизнь ретроспективно, возвращаясь на десятилетия, к началу эпохи испытаний.

Но все испытания, в конечном счете, проводятся на отдельных пациентах, и все результаты, полученные при применении препарата на этих отдельных пациентах, — сохранены и используются для итогового анализа в конце исследования. Хотя я никогда не предлагал, что они могут быть размещены на общественном веб-сайте — было бы легко опознать пациентов по многим маленьким особенностям их историй — удивительно, что данными, полученными на уровне пациентов, почти никогда не делятся с академиками.

Разглашение результатов отдельных пациентов в клинических испытаниях, а не только в заключительном итоговом отчёте, имеет несколько существенных преимуществ. Во-первых, это — гарантия против сомнительных аналитических методов. В процессе испытания ВИГОР болеутоляющего средства Виокс, например, было сделано странное отчётное сообщение.⁸³ Цель исследования состояла в том, чтобы сравнить Виокс с более старым, более дешевым болеутоляющим, чтобы увидеть, меньше ли вероятность возникновения проблем с животом, связанная с применением этого препарата (это было надежда на Виокс), и также не повысится ли вероятность сердечных приступов (этого боялись). Но граничная частота для измерений сердечных приступов начиналась намного ранее, чем для измерений проблем с животом. Из-за этого риск казался существенно ниже преимуществ, но это не было открыто отражено в статье, что в результате привело к гигантскому скандалу, когда этот факт был, в конечном счете, выявлен. Если бы исходные данные по пациентам были разделены, то игры, подобные этим, было бы намного легче распознать, и, менее вероятно, что людям захотелось бы в них играть.

Иногда — с исчезающей редкостью — исследователям удаётся найти исходные данные, и повторно проанализировать исследования, которые были уже проведены и опубликованы. Даниэль Койн, профессор Медицины в Вашингтонском университете, был достаточно удачлив, чтобы получить данные по ключевому испытанию эпоитина, препарата, применяемого при почечном диализе, после борьбы длиной в четыре года..Из оригинальной академической публикации по этому предмету были исключены первичные результаты, описанные в протоколе (мы увидим позже, насколько была преувеличена польза от лечения), и была изменена стратегия статистического анализа. (вновь гигантский источник искажений). Коин смог проанализировать исследование, как и исследователи первоначально намеревались; и после того, как он это сделал, он обнаружил, что преимущества препарата резко преувеличены: ” Как ни странно, я теперь единственный автор публикации о предопределённых первичных и вторичных результатах самого большого исследования применения эпетина на пациентах с диализом, и я даже не принимал участия в испытаниях.» По-моему, мнению, здесь имеется возможность для небольшого количества людей сделать то же самое, проведя повторный анализ результатов исследований, который проанализированы некорректно, способами, которые позволяли отклониться от из первоначальных протоколов. Совместное использование данных также принесло бы пользу. Оно позволило бы людям провести больше пробных исследований данных, и лучше изучить, например, тот вопрос, связан ли препарат с особыми неожиданными побочными эффектами. Это также позволило бы провести осторожные «исследования подгруппы», чтобы увидеть, особенно полезен ли препарат, или особенно бесполезен, в случаях применения его для особых типов пациентов.

Самая большая непосредственная выгода от совместного использования данных — это то, что объединение данных, полученных от отдельных пациентов, в метаанализ дает более точные результаты, чем работа с сырыми итоговыми результатами, представленными в конце отчёта. Давайте предположим, что одна статья сообщает о выживании за три года, как основном результате исследования лекарства от рака, а другая — о выживании за семь лет. Чтобы объединить эти две в одном метаанализе, у Вас были бы проблемы. Но если бы Вы делали метаанализ с доступом к данным по отдельным пациентам, с деталями лечения и данными о смертности, касающимися всех их, то Вы могли провести чистые расчёты, объединенные по выживанию за три года.

Именно такой вид работы был проведён в области исследований рака молочной железы, где небольшое количество харизматических и энергичных ученых ввели новаторскую культуру более легкого сотрудничества. Резюме, которые они опубликовали, представляет из себя результаты настоящего сотрудничества большого количества людей, и при участии большого количества пациентов, что позволило получить очень надежное руководство для докторов и пациентов.

Процесс проливает яркий свет на реальность данных, полученных в результате сотрудничества в таком крупном масштабе. Здесь, например, представлен список авторов академической статьи, опубликованной в журнале Ланцет в ноябре 2011: в ней сообщается об огромном, конкретном и невероятно полезном метаанализе способов лечения рака молочной железы, с использованием данных от отдельные пациентов, объединенных в семнадцати различных испытаниях. Список автора напечатан четырёхточечным шрифтом (хотя я подозреваю, что он может быть искажён при выпуске электронной книги…), потому что в нём перечислены семьсот отдельных исследователей. Ниже я напечатал каждого из них вручную для Вас.

Вот как должна выглядеть настоящая медицина. Честный список всех вовлечённых в исследование людей, свободный доступ к информации, и все данные, объединенные вместе, дающие наиболее точную информацию, которой мы можем воспользоваться, чтобы принимать правильные решения, и таким образом уменьшить страдание и смерть, которых можно избежать.

Нам предстоит проделать очень, очень длинный путь.

Что может быть сделано?

Мы срочно должны облегчить доступ к данным об испытаниях. В дополнение к предыдущим предложениям имеются небольшие изменения, которые могли бы значительно улучшать доступ к информации, и таким образом улучшить лечение больных.

1. Результаты всех экспертиз, проведенных на людях, должны стать доступными в течение одного года после завершения, в форме сводной таблицы, если не было публикации в академическом журнале. Это требует создания специального органа, задача которого заключалась бы в общественной проверке того, были ли результаты испытания опубликованы через двенадцать месяцев; и должно быть установлено основное законодательство, которое следует воплотить безотлагательно, на международном уровне, с жесткими штрафами за нарушение. По моему мнению, эти штрафы должны включать денежные выплаты, но также и тюремные сроки для тех, кто ответственен за отказ от публикации данных об испытании, поскольку пациентам это наносит вред.

2. Все систематизированные обзоры — такие, как обзоры Кокрейна — которые соединяют результаты испытаний по любому клиническому вопросу, должны также содержать раздел, в котором была бы представлена информация об испытаниях, о которых известно, что они были проведены, но чьи результаты скрыты. Должно быть изложено: какие законченные испытания не представили свои результаты; как много информации об отдельных пациентах получено в каждом испытании, о котором не было сообщено; названия организаций и имена людей, которые отказывают в данных; какие усилия приложили инспекторы, чтобы получить информацию от них. Это — тривиальная дополнительная работа, поскольку команды, проводящие обзор, уже пытаются получить доступ к этому виду данных. Документация привлечет внимание к проблеме, и облегчит для докторов и общественности возможность увидеть, кто ответственен за нанесение вреда лечению больным в каждой области медицины.

3. Все отчеты о клиническом исследовании должны также быть сделаны публично доступными, для всех экспертиз, которые когда-либо проводились на людях. Для этого не потребуются большие затраты, так как единственные затраты состоят в обнаружении одной бумажной копии, просмотре её и размещении онлайн, возможно с проверкой, чтобы удалить конфиденциальную информацию о пациентах. Имеется огромное количество релевантных данных по препаратам, в доступе к которым в настоящее время отказано, что искажает наши представления о лечении в широком диапазоне. Многие из этих документов находятся в бумажных архивах фармацевтических фирм и инспекторов. Мы нуждаемся в законодательстве, заставляющем промышленность передать их. Наша неспособность решить эту проблему стоит многих жизней.

4. Мы должны выработать новые методы для академиков, чтобы извлечь итоговую информацию из этих документов, поскольку они — более подробны, чем опубликованные академические статьи. Группа Кокрейна, работающая над Тамифлю, добилась здесь больших успехов, обучаясь по мере продвижения, и потребуются руководства для этой области.

5. Мы должны добиться получения списка испытаний, принявших на себя обязательства поделиться данными на уровне пациентов, везде, где возможно, с удобными хранилищами данных онлайн, и упрощенных систем, посредством которых законные старшие исследователи могут обратиться с просьбами для доступа, чтобы провести объединенные исследования и перепроверить опубликованные результаты испытаний.

Ничего из этого не является ни трудным, ни невозможным. Часть этого носит технический характер, за что я приношу извинения. Область недостающих данных — трагическая и странная. Мы проявляем терпимость в медицине, когда информацию скрывают, и мы слепы к страданиям и смерти, которых можно было бы избежать, и которые являются следствием подобного поведения. Люди, которым мы должны были бы доверять, чтобы они контролировали бы эти процессы, — инспекторы, политические деятели, старшие академики, организации пациентов, профессиональные органы, университеты, комитеты по этике — почти все подвели нас. И поэтому я сообщаю всё это Вам, в надежде, что Вы сможете взять часть нагрузки на себя.

Если у Вас есть какие-либо идеи о том, как мы можем решить эту проблему, и как мы можем добиться доступа к данным об испытаниях — с политической точки зрения или технически — пожалуйста, опишите их, отправьте их онлайн, и скажите мне, где их найти.

Статья из книги “Гнилая фармпромышленность“.

Источники

1 Bourgeois FT, Murthy S, Mandl KD. Outcome Reporting Among Drug Trials Registered in ClinicalTrials.gov. Annals of Internal Medicine. 2010;153(3):158–66.
2 Bero L, Oostvogel F, Bacchetti P, Lee K. Factors Associated with Findings of Published Trials of Drug–Drug Comparisons: Why Some Statins Appear More Efficacious than Others. PLoS Med. 2007 Jun 5;4(6):e184.
3 Kelly RE Jr, Cohen LJ, Semple RJ, Bialer P, Lau A, Bodenheimer A, et al. Relationship between drug company funding and outcomes of clinical psychiatric research. Psychol Med. 2006 Nov;36(11):1647–56.
4 Bekelman JE, Li Y, Gross CP. Scope and impact of financial conflicts of interest in biomedical research: a systematic review. JAMA 2003;289:454–65. Lexchin J, Bero LA, Djulbegovic B, Clark O. Pharmaceutical industry sposorship and research outcome and quality: systematic review. BMJ 2003;326:1167–70.
5 Sergio S. Pharmaceutical company funding and its consequences: A qualitative systematic review. Contemporary Clinical Trials. 2008 Mar;29(2):109–13.
6 Eyding D, Lelgemann M, Grouven U, Harter M, Kromp M, Kaiser T, et al. Reboxetine for acute treatment of major depression: systematic review and meta-analysis of published and unpublished placebo and selective serotonin reuptake inhibitor controlled trials. BMJ. 2010 Oct 12;341:c4737–c4737.
7 Suntharalingam G, Perry MR, Ward S, Brett SJ, Castello-Cortes A, Brunner MD, et al. Cytokine storm in a phase 1 trial of the anti-CD28 monoclonal antibody TGN1412. N. Engl. J. Med. 2006 Sep 7;355(10):1018–28.
8 Expert Group on Phase One Clinical Trials: Final report [Internet]. 2006 [cited 2012 Apr 5]. Available from:

9 Decullier E, Chan A-W, Chapuis F. Inadequate Dissemination of Phase I Trials: A Retrospective Cohort Study. PLoS Med. 2009 Feb 17;6(2):e1000034.
10 Cowley AJ, Skene A, Stainer K, Hampton JR. The effect of lorcainide on arrhythmias and survival in patients with acute myocardial infarction: an example of publication bias. International journal of cardiology. 1993;40(2):161–6. Iain Chalmers was the first to raise TGN1412 and anti-arrhythmics as examples of the harm done when individual early trials are
left unpublished. They are the best illustrations of this problem, but you should not imagine that they are unusual: the quantitative data shows that they are just two among many, many similar cases.
11 Antman EM, Lau J, Kupelnick B, Mosteller F, Chalmers TC. A comparison of results of metaanalyses of randomized control trials and recommendations of clinical experts. Treatments for myocardial infarction. JAMA. 1992 Jul 8;268(2):240–8.
12 Here is the classic early paper arguing this point: Chalmers Iain. Underreporting Research Is Scientific Misconduct. JAMA. 1990 Mar 9;263(10):1405–1408.
13 Sterling T. Publication decisions and their possible effects on inferences drawn from tests ofsignificance – or vice versa. Am Stat Assoc J 1959;54:30–4.
14 Sterling TD, Rosenbaum WL, Weinkam JJ. Publication decisions revisited – the effect of the outcome of statistical tests on the decision to publish and vice-versa. Am Stat 1995;49:108–12.
15 Bacon F (1645). Franc Baconis de Verulamio/Summi Angliae Cancellarii/Novum organum scientiarum. [Francis Bacon of St. Albans Lord Chancellor of England. A ‘New Instrument’ for the sciences] Lugd. Bat: apud Adrianum Wiingaerde, et Franciscum Moiardum. Aphorism XLVI (p.45–46).
16 Fowler T (1786). Medical reports of the effects of arsenic in the cure of agues, remitting feveresand periodic headachs. London: J Johnson, pp 105–107.
17 Hemminki E. Study of information submitted by drug companies to licensing authorities. Br Med J. 1980 Mar 22;280(6217):833–6.
18 Lee K, Bacchetti P, Sim I. Publication of clinical trials supporting successful new drug applications: a literature analysis. PLoS Med 2008;5(9):e191.
19 Melander H, Ahlqvist-Rastad J, Meijer G, Beermann B. Evidence b(i)ased medicine – selective reporting from studies sponsored by pharmaceutical industry: review of studies in new drug applications. BMJ 2003;326:1171–3.
20 Rising K, Bacchetti P, Bero L. Reporting Bias in Drug Trials Submitted to the Food and Drug Administration: Review of Publication and Presentation. PLoS Med. 2008 Nov 25;5(11):e217.
21 Scherer RW, Langenberg P, von Elm E. Full publication of results initially presented in abstracts. Cochrane Database Syst Rev 2007; 2: MR000005.
22 Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 Feb;14(8):iii, ix–xi, 1–193.
23 Dickersin K. How important is publication bias? A synthesis of available data. Aids Educ Prev 1997;9(1 SA):15–21.
24 Ioannidis J. Effect of the statistical significance of results on the time to completion and publication of randomized efficacy trials. JAMA 1998;279:281–6.
25 Bardy AH. Bias in reporting clinical trials. Brit J Clin Pharmaco 1998;46:147–50.
26 Dwan K, Altman DG, Arnaiz JA, Bloom J, Chan AW, Cronin E, et al. Systematic review of the empirical evidence of study publication bias and outcome reporting bias. PLoS ONE 2008;3(8):e3081.
27 Decullier E, Lhéritier V, Chapuis F. Fate of biomedical research protocols and publication bias in France: retrospective cohort study. BMJ 2005;331:19. Decullier E, Chapuis F. Impact of funding on biomedical research: a retrospective cohort study. BMC Public Health 2006;6:165.
28 Cronin E, Sheldon T. Factors influencing the publication of health research. Int J Technol Assess 2004;20:351–5.
29 Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 Feb;14(8):iii, ix–xi, 1–193.
30 This was first pointed out to me by Jamie Heywood from PatientsLikeMe, who spent huge resources trying and failing to replicate research findings in another area of medicine. The last time I saw him we talked about writing up his idea that the likelihood of a claim being true is proportional to the cost of making it, and inversely proportional to the cost of refuting it. We’ve not done so, and until then, a description of our conversation is the only reference for this neat idea.31 Begley CG, Ellis LM. Drug development: Raise standards for preclinical cancer research. Nature. 2012 Mar 28;483(7391): 531–3.
32 Harrabin R et al (2003). Health In The News, The King’s Fund, London, UK.
33 Forsyth, Alasdair J. M. 2001. Distorted? a quantitative exploration of drug fatality reports in the popular press. International Journal of Drug Policy 12, no. 5–6 (November 1): 435–453.
34 Dickersin K, Min YI, Meinert CL: Factors influencing publication of research results: follow-up of applications submitted to two institutional review boards. JAMA 1992, 267:374–378.
35 Olson CM, Rennie D, Cook D, Dickersin K, Flanagin A, Hogan JW, Zhu Q, Reiling J, Pace B: Publication bias in editorial decision making. JAMA 2002, 287:2825–2828.
36 Lee KP, Boyd EA, Holroyd-Leduc JM, Bacchetti P, Bero LA. Predictors of publication: characteristics of submitted manuscripts associated with acceptance at major biomedical journals. Med J Aust 2006;184:621–6. Lynch JR, Cunningham MRA, Warme WJ, Schaad DC, Wolf FM, Leopold SS. Commercially funded and United States-based research is more likely to
be published; good-quality studies with negative outcomes are not. J Bone Joint Surg Am 2007;89:1010–8. Okike K, Kocher MS, Mehlman CT, Heckman JD, Bhandari M. Publication bias in orthopaedic research: an analysis of scientific factors associated with publication in the Journal of Bone and Joint Surgery. J Bone Joint Surg Am 2008;90:595–601.
37 Epstein WM. Confirmation response bias among social work journals. Sci Techol Hum Values 1990;15:9–38.
38 Mahoney MJ. Publication prejudices: an experimental study of confirmatory bias in the peer review system. Cognitive Ther Res 1977;1:161–75.
39 Ernst E, Resch KL. Reviewer bias – a blinded experimental study. J Lab Clin Med 1994;124:178– 82.
40 Abbot NE, Ernst E. Publication bias: direction of outcome less important than scientific quality. Perfusion 1998;11:182–4.
41 Emerson GB, Warme WJ, Wolf FM, Heckman JD, Brand RA, Leopold SS. Testing for the Presence of Positive-Outcome Bias in Peer Review: A Randomized Controlled Trial. Arch Intern Med. 2010 Nov 22;170(21):1934–9.
42 Weber EJ, Callaham ML, Wears RL, Barton C, Young G. Unpublished research from a medical specialty meeting: why investigators fail to publish. JAMA 1998;280:257–9.
43 Kupfersmid J, Fiala M. A survey of attitudes and behaviors of authors who publish in psychology and education journals. Am Psychol 1991;46:249–50.
44 Song F, Parekh S, Hooper L, Loke YK, Ryder J, Sutton AJ, et al. Dissemination and publication of research findings: an updated review of related biases. Health Technol Assess. 2010 Feb;14(8):iii, ix–xi, 1–193.
45 Gøtzsche PC, Hróbjartsson A, Johansen HK, Haahr MT, Altman DG, Chan A-W: Constraints on publication rights in industry-initiated clinical trials. JAMA 2006, 295:1645–1646.
46 Gornall, J. ‘Industry attack on academics.’ BMJ 338, no. mar09 1 (March 9, 2009): b736–b736.
47 Ibid.
48 Steinbrook R. Gag clauses in clinical-trial agreements. N. Engl. J. Med. 2005 May 26;352(21):2160–2.
49 Mello MM, Clarridge BR, Studdert DM. Academic medical centers’ standards for clinical-trial agreements with industry. N. Engl. J. Med. 2005;352(21):2202.
50 This is one of many stories for which I recommend delving into the horrible details, if you’re interested. A good place to start here is Prof David Colquhoun’s blog on the topic, with manylinks http://www.dcscience.net/?p=193 and this BMJ piece written by a lawyer, to keep thelawyers reading this book happy: Dyer C. Aubrey Blumsohn: Academic who took on industry. BMJ. 2009 Dec 15;339(dec15 1):b5293–b5293.
51 Wendler D, Krohmal B, Emanuel EJ, Grady C, for the ESPRIT Group. Why Patients Continue to Participate in Clinical Research. Arch Intern Med. 2008 Jun 23;168(12):1294–9.
52 McDonald AM, Knight RC, Campbell MK, Entwistle VA, Grant AM, Cook JA, et al. What influences recruitment to randomised controlled trials? A review of trials funded by two UK funding agencies. Trials. 2006;7:9.
53 Simes RJ. Publication bias: the case for an international registry of clinical trials. Journal of Clinical Oncology. 1986 Oct 1;4(10):1529–1541.
54 Clarke M, Clarke L, Clarke T. Yes Sir, no Sir, not much difference Sir. JRSM. 2007 Dec 1;100(12):571–572.
55 Chalmers Iain. Underreporting Research Is Scientific Misconduct. JAMA: The Journal of the American Medical Association. 1990 Mar 9;263(10):1405–1408.
56 Chalmers I. From optimism to disillusion about commitment to transparency in the medicoindustrial complex. JRSM. 2006 Jul 1;99(7):337–341.
57 Their delegation was led by Frank Wells: his textbook on fraud is fantastic. I tell you this because you should understand that these are not all bad people with inherently secretive natures.
58 Sykes R. Being a modern pharmaceutical company. BMJ. 1998 Oct 31;317(7167):1172–80.