FDA хочет запретить N-ацетилцистеин (NAC) теперь, когда он борется с COVID-19

N-ацетилцистеин (NAC) давно используется в качестве средства первой помощи при отравлении ацетаминофеном. Врачи отделения неотложной помощи назначат его в случае передозировки тайленола или других продуктов ацетаминофена. Он нейтрализует токсические эффекты препарата за счет перезарядки глутатиона, тем самым предотвращая повреждение печени.

Интересно, что NAC также может быть полезен против COVID-19, как объяснил пульмонолог доктор Роджер Сехулт в лекции MedCram выше. Повышая уровень глутатиона, он помогает бороться с окислительным стрессом, который является основным фактором цитокинового шторма, связанного с COVID-19.

Недавний анализ литературы ¹ связал дефицит глутатиона с серьезностью заболевания COVID-19 , что привело автора к выводу, что NAC может быть полезен как для профилактики, так и для лечения. NAC также может бороться с аномальным свертыванием крови, наблюдаемым во многих случаях, и помогает разжижать густую слизь в легких.

FDA принимает меры против NAC

Интересно, что с лечением COVID-19 в качестве нового показания Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США теперь внезапно принимает жесткие меры в отношении NAC, заявляя, что он исключен из определения пищевой добавки, поскольку он был одобрен как новый препарат в 1985 году. ² Таким образом, NAC не может продаваться как добавка.

Вы, конечно, не подозреваете об этом, глядя на рынок пищевых добавок. Как сообщает Natural Products Insider ^{3, —} базе данных этикеток диетических добавок Национального института здоровья находится не менее 1170 продуктов, содержащих NAC.

Как бы то ни было, 29 июля 2020 года FDA объявило ^4, что оно направило письма с предупреждениями семи компаниям, которые продают NAC как средство от похмелья. Согласно FDA:

«Похмелье может возникнуть после алкогольного опьянения. Алкогольное опьянение, как и все отравления, вызывает дозозависимую дисфункцию и повреждение, начиная от легких нарушений до смерти … Продукты, указанные в этих письмах и обозначенные как пищевые добавки, являются новыми неутвержденными лекарствами и не были оценены FDA как безопасные и эффективные для предполагаемого использования».

Члены Совета по ответственному питанию выразили обеспокоенность тем, что предупреждающие письма могут указывать на то, что FDA рассматривает возможность более широкого нацеливания на NAC.

В то время как FDA не упоминает COVID-19 в своем предупреждающем письме, интересны сроки его подавления в отношении NAC, продаваемого для лечения похмелья, поскольку стало известно, как новости о его потенциальных преимуществах против вирусной инфекции стали распространяться, и в настоящее время проводятся исследования, чтобы оценить, можно ли его использовать для лечения COVID-19.

В настоящее время семь исследований с участием НАК для COVID-19 перечислены на Clinicaltrials.gov. ⁵ Время покажет, попытается ли FDA заблокировать доступ к добавкам NAC, аналогично тому, как был подавлен доступ гидроксихлорохина.

NAC подавляет репликацию вирусов

Идея о том, что NAC может быть полезна против вирусных инфекций, не нова. Предыдущие исследования показали, что он снижает репликацию некоторых вирусов, включая вирус гриппа. По данным сертифицированного диетолога Жозефа Дебе: ⁶

«NAC был протестирован в 6-месячном исследовании гриппа на людях ^7. Это было рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием 262 человек. Половина субъектов получала 600 мг NAC, другая половина получала плацебо два раза в день в течение 6 месяцев.

Было обнаружено, что NAC улучшает иммунную функцию и снижает тяжесть инфекций гриппа. Обе группы имели одинаковую частоту инфицирования вирусом гриппа A / H1N1. Однако, в то время как 79% людей, получавших плацебо, имели симптоматические инфекции, только 25% пациентов, получавших NAC, имели симптомы!

Всего за 6 месяцев исследования у 62 человек в группе плацебо было 99 гриппоподобных эпизодов (периодов симптомов). 48% из них были классифицированы как легкие, 47% — умеренные и 6% — тяжелые.

В группе NAC у 37 человек произошло 46 гриппоподобных эпизодов. 72% из них были легкими, 26% — умеренными и только 2% — тяжелыми. В группе NAC было намного меньше дней приковывания к постели ».

Стоит отметить, что количество, необходимое для лечения (NNT) в исследовании ^8, процитированном Дебе, составляет 0,5, что означает, что на каждые два человека, получавших NAC, один будет защищен от симптоматического гриппа. Это лучше, чем витамин D , у которого NNT составляет 33. ¹⁰ Даже среди людей с тяжелым дефицитом витамина D на исходном уровне, принимающий витамин D все еще имел NNT, равный 4.

NAC подавляет провоспалительные цитокины

Также было показано, что NAC подавляет экспрессию провоспалительных цитокинов в клетках, инфицированных высокопатогенным вирусом гриппа H5N1. По мнению авторов такого исследования: ¹¹

«Противовирусные и противовоспалительные механизмы NAC включают ингибирование активации чувствительных к окислителям путей, включая фактор транскрипции NF-kappaB и митоген-активированную протеинкиназу p38 …

NAC подавляет репликацию H5N1 и индуцированное H5N1 производство провоспалительных молекул. Следовательно, антиоксиданты, такие как NAC, представляют собой потенциальный дополнительный вариант лечения, который можно рассмотреть в случае пандемии вируса гриппа А. «

Провоспалительные цитокины играют решающую роль в тяжести COVID-19. Исследователи подтвердили, что в тяжелых случаях повышены все цитокины, такие как интерлейкин-6 (IL6), интерлейкин-10 (IL10) и TNF-β. ¹² Когда они достигают чрезмерного уровня, развивается так называемый цитокиновый шторм, вызывающий значительное повреждение тканей. NAC может подавлять этот разрушительный каскад.

NAC — потенциальное терапевтическое средство от SARS-CoV-2

В статье ^13, опубликованной в октябрьском номере журнала Medical Hypotheses за 2020 год, рассматриваются потенциальные терапевтические преимущества NAC в борьбе с COVID-19. По мнению авторов:

«COVID-19… продолжает распространяться по всему миру. Предрасполагающие факторы, такие как возраст, диабет, сердечно-сосудистые заболевания и снижение иммунной функции, повышают риск серьезности заболевания.

Т — клеточное истощение, высокая вирусная нагрузка, и высокий уровень TNF — ɑ , IL — 1в, IL — 6, IL — 10 были связаны с тяжелой SARS-COV-2. Чрезмерная стимуляция цитокинов и антигенов потенциально ответственна за плохой гуморальный ответ на вирус.

Также потенциально может иметь место более низкий окислительно-восстановительный статус клеток, который приводит к провоспалительным состояниям, опосредованным TNF- β . Клинические испытания in vivo, in vitro и на людях продемонстрировали N-ацетилцистеин (NAC) как эффективный метод улучшения окислительно-восстановительного статуса, особенно в условиях окислительного стресса.

В клинических испытаниях на людях NAC использовался для пополнения запасов глутатиона и увеличения пролиферативного ответа Т-клеток. НАК также было показано , ингибирует NLRP3 инфламмасома путь (IL — 1в и IL — 18) в пробирке, и снижение плазмы ФНО- ɑ в клинических испытаниях на людях.

Медиация вирусной нагрузки может происходить за счет способности NAC повышать клеточный окислительно-восстановительный статус за счет максимизации лимитирующей стадии синтеза глутатиона и, таким образом, потенциально снижая эффекты вызванного вирусом окислительного стресса и гибели клеток.

Мы предполагаем, что NAC может действовать как потенциальный терапевтический агент при лечении COVID-19 с помощью различных потенциальных механизмов, включая увеличение глутатиона, улучшение ответа Т-клеток и модуляцию воспаления ».

Второй отчет ^14, в котором анализируются доказательства использования NAC для лечения COVID-19, был опубликован 14 апреля 2020 года Центром доказательной медицины Оксфордского университета.

Как NAC может защитить от COVID-19

Чтобы полностью понять, как NAC может защитить от COVID-19, будет полезен короткий урок биохимии. Ниже приводится краткое изложение презентации Сехолта, показанной на видео выше.

Когда вы добавляете электрон к молекуле кислорода (O ₂ ), вы получаете супероксид (O ₂ ), реактивную форму кислорода (ROS). Когда вы добавляете еще один электрон (всего два электрона), вы получаете перекись водорода (H ₂ O ₂ ). Молекула кислорода с тремя добавленными электронами становится гидроксилом (O ₃ ), а кислород с четырьмя добавленными электронами становится безвредной водой (H ₂ O).

Супероксид не только играет решающую роль в окислительном стрессе, связанном с сопутствующими заболеваниями COVID-19, такими как ожирение, болезни сердца и диабет, но и оксидативный стресс, вызванный супероксидом, также лежит в основе серьезной инфекции COVID-19. Теперь у вашего тела есть встроенная защита от окислительного стресса. Эти средства защиты включают:

• Супероксиддисмутаза (СОД), которая превращает повреждающий супероксид в перекись водорода ¹⁵
• Каталаза, которая превращает перекись водорода в кислород и воду.
• Глутатионпероксидаза (GSHPX), которая выполняет две функции одновременно: восстанавливая перекись водорода в воду, она также превращает восстановленную форму глутатиона (GSH) в дисульфид глутатиона (GSSG), окисленную форму глутатиона.

Другими словами, когда GSHPX превращает перекись водорода в безвредную воду, глутатион окисляется. Окисленный GSSG затем «перезаряжается» или регенерируется NADPH (восстановленная форма NADP +), превращая его обратно в GSH (восстановленную форму глутатиона). НАДФН также превращается в НАДФ + с помощью фермента, называемого GSH-редуктаза.

Как отметил Сеулт, серьезная инфекция COVID-19 вызывает настоящий шторм окислительного стресса, вызванного супероксидом, поскольку SARS-CoV-2 прикрепляется к рецептору ACE2, запуская ангиотензин 2 (AT-2), который стимулирует супероксид. Одновременно наблюдается дефицит АТ-1,7, ингибирующего супероксид. Этот дефицит позволяет супероксиду накапливаться дальше.

SARS-CoV-2 также привлекает полиморфноядерные лейкоциты (PMN), тип лейкоцитов, которые также производят супероксид в своих усилиях по уничтожению патогенов. Затем весь этот супероксид превращается в другие АФК, которые разрушают эндотелиальные клетки.

Эта нисходящая спираль может подавляться NAC, так как она усиливает GSSG. 

NAC уменьшает травмы легких

Предыдущие исследования также показали, что NAC помогает решить ряд проблем, связанных с легкими, включая пневмонию и острый респираторный дистресс-синдром (ARDS), ¹⁶ оба из которых являются общими характеристиками COVID-19. Также было показано, что он ускоряет выздоровление, сокращает время пребывания в отделении интенсивной терапии (ОИТ) и снижает потребность в механической вентиляции легких у людей с респираторными проблемами. К таким исследованиям относятся:

• Метаанализ 2017 года ^17, который обнаружил значительное сокращение количества госпитализаций в ОИТ среди пациентов с ОРДС, получавших НАК, даже несмотря на отсутствие существенной разницы в рисках краткосрочной смертности.
• Исследование 2007 года ^18, которое пришло к выводу, что NAC улучшает ARDS за счет «увеличения внутриклеточного глутатиона и внеклеточных молекул тиола» наряду с общими антиоксидантными эффектами.
• Исследование ^19, опубликованное в 2018 году, показало, что NAC снижает окислительные и воспалительные повреждения у пациентов с внебольничной пневмонией.
• Другое исследование 2018 года ²⁰ показало, что NAC улучшает послеоперационную функцию легких у пациентов, перенесших трансплантацию печени.
• Исследование, проведенное в 1994 году ^21, показало, что NAC ускоряет выздоровление после острого повреждения легких, значительно снижая оценку повреждения легких у пациентов в течение первых 10 дней лечения и значительно снижая потребность в вентиляции. После трех дней лечения только 17% получавших НАК нуждались в вентиляции легких по сравнению с 48% в группе плацебо.

NAC также защищает от тромбов

В этом видео MedCram Сехулт рассматривает аномальные аспекты свертывания крови при COVID-19. Интересно, что NAC также решает эту проблему, поскольку несколько исследований ^{22 , 23 , 24 , 25} подтвердили, что он противодействует гиперкоагуляции и снижает риск образования тромбов и инсульта.

Как было отмечено в одном из этих исследований, ²⁶ «НАК обладает антикоагулянтными и ингибирующими действие на тромбоциты свойствами». Он также обладает мощным тромболитическим действием, что означает, что он разрушает уже образовавшиеся тромбы. ²⁷ Согласно другому исследованию, ²⁸ NAC частично защищает от инсульта за счет повышения уровня GSH и коррекции уровня антиоксидантов.

NAC, который заряжает глутатион, не только снижает уровень супероксида (окислительный стресс), но и, по-видимому, снижает факторы фон Виллебранда, которые образуют тромбы.

Гипотезу Сеулта о том, почему NAC может быть полезным против COVID-19, можно резюмировать следующим образом: SARS-CoV-2 прикрепляется к рецептору ACE2 и снижает его, что вызывает увеличение AT-2 и уменьшение AT-1,7. Это, в свою очередь, увеличивает повреждающий супероксид, который вызывает окислительный стресс и дисфункцию эндотелиальных клеток.

Важно отметить, что COVID-19 — это не только респираторное заболевание, но и сосудистое заболевание, которое вызывает образование тромбов, нарушающих способность обмена кислородом в легких.

К счастью, сера в NAC (из цистеина) также снижает внутрицепочечные дисульфидные связи за счет факторов фон Виллебранда, которые полимеризовались за счет диссоциации серных связей, удерживающих их вместе, тем самым способствуя образованию сгустка. Как только серные связи фактора фон Виллебранда разрываются, сгустки начинают растворяться, и кровеносные сосуды снова открываются, обеспечивая обмен кислорода и углекислого газа.

Интересно, что механизм действия NAC, по-видимому, не увеличивает нарушения свертываемости крови, как гепарин или кумадин, и, по-видимому, представляет собой более безопасную альтернативу этим агентам. Это предполагает, что букву «H» гепарина в протоколе MATH + можно просто заменить на NAC.

В целом, чем больше мы узнаем о COVID-19, тем больше мы обнаруживаем, что существуют простые и недорогие способы лечения этой сложной болезни. В частности, NAC выглядит хорошим кандидатом для рассмотрения. Дополнительным преимуществом является превосходный профиль безопасности NAC. Как отмечает Сеулт, многие исследования показали, что его использование не вызывает серьезных побочных эффектов.

Источники

• ¹ Researchgate, April 2020 [Preprint]
• ^2, 3 Natural Products Insider August 11, 2020
• ⁴ FDA.gov July 29, 2020
• ⁵ Clinicaltrials.gov
• ⁶ Drdebe.com April 2, 2020
• ^7, 8 European Respiratory Journal 1997 Jul;10(7):1535-41
• ⁹ Cochrane Database of Systematic Reviews March 13, 2014, Main Results
• ¹⁰ BMJ 2017;356:i6583
• ¹¹ Biochemical Pharmacology 2010 Feb 1;79(3):413-20
• ^12, 13 Medical Hypotheses October 2020; 143: 109862
• ¹⁴ CEBM April 14, 2020
• ¹⁵ Alexandria Journal of Medicine December 2018; 54(4): 287-293
• ^16, 17 Experimental and Therapeutic Medicine 2017 Oct; 14(4): 2863–2868
• ¹⁸ Hum Exp Toxicol. 2007 Sep;26(9):697-703
• ¹⁹ Medicine 2018 Nov; 97(45): e13087
• ²⁰ Bioscience Reports October 2018; 38(5): BSR20180858
• ²¹ Chest Journal January 1994; 105(1): 190-194
• ²² J Med Toxicol. 2013 Mar; 9(1): 49–53
• ^23, 28 Redox Biology 2018 Apr; 14: 218–228
• ^24, 26 Blood Coagul Fibrinolysis. 2006 Jan;17(1):29-34
• ^25, 27 Circulation 2017 Aug 15;136(7):646-660